DOI: 10.22591/magyurol.2016.4.bajoryz.189

Authors:
Bajory Zoltán dr., Oroszi Márton dr., Pajor László dr. (Szegedi Tudományegyetem, Urológiai Klinika, Szeged (director: Bajory Zoltán dr.))

SUMMARY

Objective: The short-term outcome of specific laser vaporisation was evaluated in high risk patients.
Material and method: In 2015 a diode pumped Nd:Yag laser equipment was applied at our department. A retrospective review of the patient’s database and phone interview were done about the complications and efficacy. We analysed the complications, PSA value, prostate size, duration of the operation and I-PSS score.
Results: The mean operative time was 95 minutes, significantly higher than a usual TUR. The hospital stay was observed more than the prostatic average. The decrease in PSA level and in prostate volume demonstrated the effectivity of the procedure. The extended I-PSS score indicated the release in the complaints. Most importantly no side effects or complications were registered among this high risk population.
Conclusion: Diode pumped Nd:Yag laser vaporisation seems to be effective, safe surgical treatment option for high risk prostatic patients.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2016 | 28. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A speciális lézervaporizáció rövid távú eredményességének értékelése magas kockázatú prosztata-hiper­pláziás (BPH) betegekben.
Betegek és módszerek: 2015-ben dióda aktivált Nd:Yag lézerkészülék működött klinikánkon. Tíz magas kockázatú BPH-s betegben végeztünk Nd:YAG lézervaporizációt. A szövődményekről és hatékonyságról személyes kontrollok és telefoninterjúk során szereztünk adatokat. Vizsgáltuk a műtéti időt, a PSA-változást, a prosztata méretét, az I-PSS-értékeket és a szövődményeket.
Eredmények: Az átlag műtéti idő hosszúnak, 95 percnek bizonyult, ez jelentősen több mint a transurethrálisan reszekált betegek szokásos átlag műtéti ideje. A PSA-értékben és a prosztatatérfogatban a csökkenés igazolta a beavatkozás hatékonyságát. A panaszok mérséklődését a növekvő I-PSS-pontok igazolták. Fontos, hogy szövődmény nem keletkezett a különben magas kockázatú betegekben.
Következtetés: A dióda aktivált Nd:Yag lézervaporizáció hatékony és biztonságos műtéti lehetőség a magas műtéti kockázatú BPH-s betegeknél.

BEVEZETÉS

A fejlett ipari országokban az életkor meghosszabbodása általános jelenség. Az idősödő férfi lakosságot fokozottan terhelik a civilizációs betegségek, a magas vérnyomás, a cukor-, szív-, daganatos- és pszichés betegségek. A hibás táplálkozás, a mozgásszegény életmód miatt a hazai betegtársadalom szinte csokorban szenved ezektől, amelyen felül még a BPH is sújtja ezt a korcsoportot. Ez ritkán halálos kór, de az életminőséget jelentősen rontja. A betegség tünetei közismertté váltak, köszönhetően a fitoterápiás készítmények reklámozásának, bár a felismerés egyáltalán nem jelent egyben orvoshoz fordulást. Tudjuk, hogy a BPH tünetei hullámzóan bár, de prog­resszíven romlanak és kezelés nélkül előbb-utóbb teljes vizeletelakadást eredményeznek. Az első sürgős orvosi megjelenést még mindig túl gyakran a vizeletelakadás és persze a katéterbehelyezés indokolja. Pedig a BPH gyógyszerrel jól kezelhető, a műtét időpontja évekig kitolható.

A műtét begyakorolt és bevált módszere a transurethralis reszekció (TUR), és csak igen nagy méretnél a nyílt vagy lapa­roszkópos műtét. A nem operálható betegek számára fejlesztették ki az alternatív megoldásokat, ezek kisebb megterhelést jelentenek. A kezdeti lelkesedés után több alternatív beavatkozás kikopott a gyakorlatból a hatástalanság vagy a magas szövődményhányad miatt. Ilyen a prosztataspirál-behelyezés, a krioterápia, termoterápia, TUNA, intersticiális lézerkezelés. Az idők próbáját viszont kiállta a lézervaporizáció, igaz megterhelés tekintetében ez a legnagyobb alternatív beavatkozás (4).

Az első „green light” készülékek után jöttek a dióda lézert használók. A hátrányok lassították az elterjedést, mert anesztézia igénye van, hosszabb a műtéti idő és persze a beavatkozás drága. Jelentős előny viszont, hogy a vérzésveszély elenyésző, nincs TUR-szindróma, a pacemakert nem zavarja és maga a műtéti megterhelés kisebb. Ki kell emelni, hogy lézerrel olyan beteg is megoperálható, akinél a vérhígítók szedését szív- és érbetegség miatt nem vagy csak nagyon rövid időre lehet felfüggeszteni (1). A probléma súlyát jól jelzi, hogy évente a tartósan antikoagulált betegek 10%-ában válik szükségessé valamilyen orvosi beavatkozás, közülük az egyik legvérzékenyebb a prosztataműtét. A kezelés felfüggesztése, de még kiváltása kis­mol­súlyú heparinnal is, fokozza a trombózisveszélyt, illetve a másik oldalról, ha fennmarad a terápiás vérhígítás, nagy a vérzés kockázata. A bevett gyakorlat, hogy a kumarin kezelést 3, a warfarint 5 nappal a műtét előtt kismolsúlyú heparinra váltjuk és csak a beteg végleges gyógyulása után – rendszeres INR-ellenőrzés mellett – állítjuk vissza. Trom­bo­­cita­aggregáció-gátlóknál külön probléma, hogy nincs megbízható laborvizsgálat, amely támpont lenne a vérzés szempontjából. Ajánlott, hogy a vérlemezke-gátlót a műtét előtt 5 nappal el kell hagyni és kismolsúlyú heparinra váltani. Bonyolítja a helyzetet, hogy a vérhígítók más gyógyszerekkel interakciót mutatnak és a gyakori alkoholos májbetegség mellett lebontásuk elhúzódhat. Biztonságosabb tehát olyan műtéti beavatkozást választani – ilyen a lézer­vaporizáció –, amely alacsony vérzéses kockázattal jár. Elvileg ezzel a technikával még az anti­koagulált beteg is megoperálható, de ezt a különleges kockázatot csak extrém esetben szabad felvállalni.

 

BETEGEK ÉS MÓDSZER

A készülék: dióda aktivált Nd:Yag lézer

Új technikai megoldás, hogy a gyakorlatban használt Nd:Yag kristályt dióda lézer gerjeszti, így sebészi szempontból értékesebb sugár nyerhető (3). A vaporizációs energia jobban fokozható, könnyebb a fókuszálhatóság, a szövetek karbonizációja csökken. A készülék kézi darabja levegővel hűtött, ez egyben elszívja a vaporizációs füstöt nyílt műtét esetén.
A beavatkozás

A műtéteket kivétel nélkül alsó húgyúti endoszkópos műtétekben gyakorlott urológusok végezték. Az azonosított, kőmetsző helyzetbe fektetett beteg, bőrfertőtlenítés és izolálás után megfelelő – ez laryngeális maszkos altatást vagy spinális érzéstelenítést jelent – anesztéziában részesült. Az eszköz, lézerkiegészítővel ellátott operációs cisztoszkóp, optikusan kerül bevezetésre, amelyben a lézerszál előre-hátra mozgatható és forgatható (2). A lézerszál vége újszerű kiképzéssel történt, nem végprizma téríti el merőlegesen a sugarat, hanem a szál elcsavarva tompaszögben irányítja a lézerfényt, ezért is kapta a „twister” szál elnevezést. Az új kiképzés előnye a hosszabb élettartam, mert a szál legtöbbször a végprizmánál ég el. A beavatkozásnál a biztonsági előírásokat maradéktalanul betartottuk, még az éber beteg és persze a személyzet is el volt látva védőszemüveggel. A twister szál végét a szövetektől minimális távolságra érdemes tartani a vaporizáció teljes tartama alatt, így a kiáramló lézer teljesítményét a folyadékban való elnyelődés sem rontja. Természetesen az eszköz video­rend­szerrel van összekapcsolva, így az operatőr és az asszisztencia monitoron követi a beavatkozást. A műtéti terület öblítése fiziológiás sóoldattal is lehetséges, saját gyakorlatunkban steril vizet használtunk, amelyet szobahőmérsékletűre állítottunk be, ez a szál végét folyamatosan hűtötte. A hólyagnyaktól a colliculusig pásztázó vaporizáció folyamata alatt nyílik a prosztatikus húgycső, jól látszik a vizelési akadály eliminációja (1. ábra). A műtét céljától függően – palliáció vagy a teljes hiperplázia eltávolítása – változik a vaporizáció időtartama. Jelen tanulmányunkban csak palliáció történt, hiszen a magas kockázatú betegek miatt a lehető legkisebb, de eredményes beavatkozás volt a cél. Ha vérzés jelentkezik, az ér lumene külön is elzárható. Ismerve a kezelés hátrányát, hogy szövettani anyag így nem nyerhető, magas PSA esetén TUR-ral mintát vettünk.

A betegek

Tekintve, hogy a készülék átmenetileg került a klinikánkra, olyan betegeket gyűjtöttünk, akik társbetegségeik miatt műtétre nem, vagy csak nagy kockázattal lettek volna operálhatók. A tíz eset társbetegségeit az 1. táblázatban soroltuk fel. Közülük nyolcan vérhígítót szedtek, kumarint vagy vérlemez­ke-gátló aszpirint, ezek elhagyását a belgyógyász kockázatosnak ítélte. A szokásos kumarinelhagyás és kismolsúlyú heparin adagolás minden esetben laborellenőrzés mellett történt. Az aszpirint csak a műtét előtt két napig hagytuk ki és a műtét másnapján folytattuk. Keringési, légzési zavarok, diabétesz, demencia gyakran előfordult, az utóbbi a posztoperatív zavartság miatt veszélyes.

A betegek közül hárman állandó katétert viseltek, egy beteg inkontinens volt, így náluk a panaszok felmérése az I-PSS-pontokat és az uroflowmetriát nem használhattuk. A pre­operatív pontok átlaga 8,3 volt, jól mutatta a panasz súlyosságát és ezt támasztotta alá az is, hogy a betegek rezi­du­ummal – átlagban 111 ml – ürítették a hólyagot.

Módszer

Célunk, hogy az ismertetett módszerrel csökkentsük a hazai állandó katéterviselők számát, hiszen a biztos és lényegében kezelhetetlen fertőzés, a következményes égő, csípő fájdalom miatt ez sok szenvedést okoz.
Statisztikai feldolgozásnak ilyen alacsony esetszám mellett nem láttuk értelmét, helyette az összes beteg adatát táblázatba foglaltuk össze (2. táblázat). A retrospektív feldolgozás alapja a kórházi és járóbeteg-dokumentáció volt, illetve fél évvel a beavatkozás után minden beteggel telefonon interjút készítettünk. Hiányzó posztoperatív mérések esetén a beteget behívtuk és a szükséges vizsgálatokat pótoltuk. Ha szövettani mintavétel történt – négy esetben –, ez mindig hiperpláziát igazolt.

Eredmények

A magas kockázatú betegek közt életveszélyes szövődmény – vérzés, TUR-szindróma, perforáció – nem keletkezett. A véralvadásgátlók óvatos korlátozása mellett is a Hgb-szint műtét után átlagosan 5%-kal csökkent. A kórházi tartózkodás átlaga 5,5 nap, ez magas, valószínű jobb szervezéssel csökkenthető. Hosszú volt a műtéti idő is, átlagosan 95 perc, amely jóval több, mint a hagyományos TUR esetén, ezt a lézeres tapasztalatgyűjtés mérsékelheti. A PSA-csökkenés átlaga 42%, amely közvetett bizonyíték a prosztataszövet eliminációjára. A trans­rectalis UH-val mért prosztatavolumen-csökkenés ennél jelentősebb lett, 66%. A két érték tehát nem haladt párhuzamosan, amelynek oka lehet a nehezen megbecsülhető, de a PSA-értéket megemelő gyulladásos komponens. A maximál flow átlagban 45%-kal, 7,6 ml/sec-ról 16,9 ml/sec-re nőtt, de a szubjektív javulást jobban jelezte az I-PSS-pontok 8,3-ról 16-ra emelkedése. A reziduum eltűnt, a katéteres betegek spontán jól vizeltek és az egy inkontinencia megszűnt. A telefoninterjúban a betegek elégedettségüknek adtak hangot.

 

Megbeszélés

Az eljárás drága, hiszen mind a készülék, mind a lézerszál ára igen magas. Nem tárgya vizsgálódásunknak, hogy utánaszámoljunk, mennyibe kerül az évekig katétert viselő beteg szállítása, vizsgálata, kezelése, de valószínű vetekszik az egyszeri lézerműtét árával, igaz induláskor nem igényel jelentős tőkebefektetést.

Az átlagos életkor hazánkban is emelkedik és még ennél is gyorsabban nő a BPH-s esetek társbetegségeinek száma. A gyógyszeres kezelés sikeres, de még öregebb korra tolja ki a kényszerű műtét időpontját. A lézervaporizáció eléri a TUR sikerének arányát, de kisebb veszélyekkel jár és különösen indokolt antikoagulált betegeknél. Az összehasonlításnak bőséges az irodalma, de lézeroldalról ez a leginkább alkalmazott 180 wattos „green light” készüléket jelent (5). Kevert, azaz diódával gerjesztett Nd:Yag lézerrel kevesebb irodalom foglalkozik, ilyen hazai beszámolóról eddig nem volt tudomásunk.

 

Irodalomjegyzék:

1. Deák G, Bajory Z, Pajor L. Tranurethralis reszekció és diódalézer vaporizáció összehasonlítása BPH-kezelésben. Magy Urol 2010; 11 (4): 192–196.

2. Hueber PA, et al. Photoselective vaporization of the prostate for benign prostatic hyperplasia using the 180 watt system. J Urol 2015Aug; 194: 462–469. https://doi.org/10.1016/j.juro.2015.03.113

3. Kirschbaum A, et al. Comparison of local tissue damage: monopolar cutter versus Nd: Yag laser for lung parenchyma. J.C.V. and Th 2013 Oct; 14.

4. Thangasamy JA, et al. Photoselective vaporisation of the prostate using 80-W and 120-W laser versus transurethral resection of the prostate for benign prostatic hyperplasia: a systematic review with urethra-analysis from 2002 to 2012. Eur Urol 2012; 62: 315–323. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.04.051

5. Valdivieso R, et al. Assessment of energy density usage during 180 W lithium triborate laser photoselective vaporization of the prostate for benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2016. https://doi.org/10.1111/bju.13479

---

DOI: 10.22591/magyurol.2016.4.oroszim.193

Authors:
Oroszi Márton dr., Rosecker Ágnes dr., Pajor László dr., Papos István dr., Bajory Zoltán dr. (Szegedi Tudományegyetem, Urológiai Klinika, Szeged (director: Bajory Zoltán dr.))

Summary

Objective: The authors present a successful operative solution for incurable combined urethral stricture.
Patients and method: Between 2005 and 2015 vesico-ileocutaneo-stomy was performed in four patients. Urethral stricture, irradiation, radical prostatectomy and small pelvic trauma were the basic cause of developing the dense scarification around the bladder neck. A 10-15 cm long ileum was isolated for the connection of the bladder and the skin surface. The patient passes the urine through a stoma. The preservation of the bladder and the ureteral orifices avoid the patient from the stricture formation at the level of the ureterointestinal anastomosis as it is a usual complication in the Bricker-bladder.
Results: The patients are satisfied with the urine stoma as they get rid of the danger of total retention. Early complication was not obsessed, the late complications – perineal fistula, stoma stricture and parastomal hernia – were successfully repaired.
Conclusion: As „ultimum refugium” vesicoileocutaneostomy can be performed in patient with dense urethral stricture.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2016 | 28. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A szerzők gyógyíthatatlan kombinált urethra­szűkület egy lehetséges operatív megoldását mutatják be.
Beteg és módszer: 2006 és 2015 között 4 esetben készítettünk vesicoileocutan sztómát. A hólyagnyak körül kialakuló hegszövet okai az endourológiai beavatkozások, kismedencei trauma, irradiáció és a radikális prostatectomia voltak.
A műtét során 10-15 cm-es ileumszakasz lett izolálva, ezzel létrehoztuk az összeköttetést a hólyag és a bőrfelszín között, amelyen át ürül a vizelet. A hólyag és az uréterszájadékok megőrzésével nem jöhet létre az uréterointesztinális anasz­tomózis szűkülete, ami a Bricker-hólyag képzés gyakori szövődménye.
Eredmények: A betegek elégedettek voltak a vizeletes sztómájukkal, könnyen megtanulták a kezelését és így megszabadultak a totál retenciótól való félelmüktől. Korai szövődmény nem fordult elő, a késői szövődményeket – perinealis fisztula, sztómaszűkület, parasztómális hernia – sikeresen megoldottuk.
Következtetések: Átjárhatatlan urethraszűkületes betegeknél, ultimum refugiumként alkalmazható a vesicoileocutan sztóma képzés.

Bevezetés

Az egyre gyakrabban kialakuló súlyos szűkület és teljes húgycsőelzáródás leggyakoribb oka: az egyre jobban elterjedő endourológiai műtétek és katéterhasználat (1). A további okok lehetnek a radikális prostatectomia, szövődményes antiin­kon­tinens műtétek, neurogén hólyag egyes esetei, valamint balesetek, kismedencei traumák következményei. Ezen betegek egy részénél a teljes vizeletelakadás mellett, illetve annak kezelése miatt inkontinencia is kialakulhat. Az inkontinencia végleges műtéti megoldása kontraindikált húgycsőszűkület esetén. A betegek különben is a vizeletelakadást élik meg rosszabbul – ez egy állandó fenyegetettség – ezért először annak gyógyítására törekszünk. Megoldás a gyakorlatban: tágító műtétek, urethrotomiák, vagy definitív epicystostoma behelyezése, esetleg ultimum refugiumként Bricker-hólyag képzés. Felmerül a kérdés, hogy miért kell használaton kívül helyezni egy különben jól működő hólyagot? A vázolt nehézségeket és leginkább a beteg kényelmét vesicoileocutan sztómával oldottuk meg.

 

Betegek és módszer

Klinikánkon 2006 és 2015 között négy esetben képeztünk vesicoileocutan sztómát húgycsőszűkület és inkontinencia miatt. Első esetben traumás medencetörés, a második esetben méhnyakrák miatti irradiáció, a harmadik esetben többszöri TURP-műtét, a negyedik betegnél radikális prostatectomia volt a húgycső teljes elzáródásának az oka. Mindegyik betegnél a szűkületet először urethrotomiákkal próbáltuk oldani, amelyek középtávon is sikertelenek voltak, újból és újból beszűkült, míg végül elzáródott a húgycső. Mind a négy válogatott esetben lehetőség volt az egészséges húgyhólyag megtartására és a hasfal épsége miatt vizeletes sztóma kialakítására (1. táblázat).

Műtéttechnika

A szabályos előkészítés után a beteg lábát szétnyitva, hátára fektettük majd intratrachealis narkózis történt. Medián lapa­rotomiás metszést követően a belek összenövéseit oldottuk. Felkerestük a terminális ileumot, amelyből 10-15 cm-t izoláltunk. A bél folytonosságát gépi varratokkal helyreállítottuk majd bezártuk a mesenterium ablakot csomós öltésekkel. Az izolált bélszakaszt a hólyag jobb oldalához csatlakoztattuk úgy, hogy a hólyag falából egy 2 cm átmérőjű kört vágtunk ki. A tág anasztomózis miatt szűkület ritkán fordulhat elő. A bél másik, aborális végéből vizeletes sztómát készítünk a spina iliaca anterior superiort és a köldököt összekötő képzeletbeli vonalban (1. ábra). A bél végét kifordítottuk, hogy kiemelkedjen, mert így a sztómazsák korongja könnyebben felhelyezhető. Fontos odafigyelni, hogy a közbeiktatott bélszakasznak egyenesnek kell lennie és ideális hosszúságúnak, különben a vizelet nem fog tudni akadálytalanul kiürülni, illetve esetleg szükséges katéterezést a bél kanyargóssága nagyon megnehezíti.

A műtéti idő rövidebb, mint egy Bricker-hólyag képzésnél, kisebb operatív és posztoperatív megterhelést jelent a beteg számára, a gyógyulás is rövidebb. A hólyag megtartásával elkerülhető az uréterek és a bél közötti anasztomózis szűkülete, így a felső húgyutak épsége jobban megőrizhető.

Saját esetekben mindig inkontinens sztómát alakítottunk ki, mert a betegek, bár részletesen tájékoztattuk őket, az önkatéterezéstől féltek, nem vállalták (2. ábra).

Eredmények

Korai posztoperatív szövődmény eseteinkben nem fordult elő. Az egyéves kontrollnál a felső húgyutak épek maradtak, egy esetben a sztóma beszűkült, amit lézerrel felmetszettünk. Ugyanennél a betegnél a húgycső fisztulát képzett a gát felé, ezt Pfannenstiel-metszésből nyitottan zártunk. Egy másik esetben parasztómális sérv alakult ki. Laparotomia után a sérv­tömlőből a beleket eltávolítottuk és a sztómát áthe­­ly­eztük, a köldök helyén kiszájaztattuk. Betegeink az elért eredményekkel elégedettek, a sztóma gondozását könnyedén elsajátították.

 

Megbeszélés

Inkontinens felnőttkori vesicoileocutan sztómáról nagyon kevés külföldi irodalmi feljegyzést találtunk (2). A szakirodalom főleg a gyermekkorban előforduló kontinens vesicocutan sztómát említi, amelyet általában appendixből készítenek és leggyakoribb oka a myelomeningocele és a hátsó urethra­billentyű (3). Magyar szakirodalmi hivatkozást a felnőttkori inkontinens vesicoileocutan sztómával kapcsolatban nem találtunk.
Ezek alapján is látszik, hogy ezt a módszert ritkán alkalmazzák. Leggyakrabban definitív epicystostomát képeznek, amely a rendszeres csere – a betegeknek fájdalmas – és gyakori fertőződés, kőképződés miatt nem megfelelő megoldás.

 

Következtetés

Egyes válogatott esetekben – ahol a hólyag eltávolítása nem szükséges – a vizeletelvezetés így megvalósítható. A húgyhólyag megtartásával, az eredeti uréterszájadékok változatlanul működnek, így elkerülhető az anasztomózis-képzés a vékonybél és az uréterek között, a felső húgyutak épsége megőrizhető. A betegnek a normális életvitelét a sztóma alig zavarja, a fenyegető teljes vizeletelakadás pedig többet nem fordulhat elő.

 

Irodalomjegyzék:

1. Zhou SK, et al. Etiology and Management of Male Iatrogenic Urethral Stricture: Retrospective Analysis of 172 Cases in a Single Medical Center. Urol Int 2016 Jun 14. DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000444592

2. DA Rivas, et al. Cutaneous ileocystostomy (a bladder chimney) for the treatment of severe neurogenic vesical dysfunction. Paraplegia 1995; 33: 530–535. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sc.1995.114

3. Ching CB, et al. Outcomes of incontinent ileovesicostomy in the pediatric patient. J Urol 2014 Feb; 191(2): 445–50. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2013.08.008

---

DOI: 10.22591/magyurol.2016.4.fehera.196

Authors:
Fehér Ádám dr., Bajory Zoltán dr., Hajdú Erzsébet dr., Pajor László dr. (Szegedi Tudományegyetem, Urológiai Klinika, Szeged (director: Bajory Zoltán dr.))

SUMMARY
Objective: The authors present the history of a patient suffering multiple scrotal skin inflammation and pump perforation following artificial sphincter implantation.
Case report: The presented case – a 76 year-old patient – was operated because of prostate cancer. The dissection revealed positive surgical margin and for this reason irradiation was performed. Just after the operation the patient noticed total incontinence and the conservative treatment was unsuccessful. In 2013 after the right evaluation an artificial sphincter (AMS 800) was implanted and the patient became continent. Half a year later, scrotal skin inflammation developed around the pump and within a few days the pump perforated here. Two options emerged for elimination of the disease, to remove or to reimplant the perforated component. Operation was performed: proper local desinfection, resection of the surrounding skin and the pump was reinserted. The wound healed and the equipment functioned in a normal way. After two years, in the same manner as previously, scrotal skin erosion developed. Once more reimplantation happened and activation of the artificial sphincter. During the last half a year it is still working and the patient remained continent.
Conclusion: In selected cases of skin perforation of artificial sphincter pump urgent reimplantation can be performed.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2016 | 28. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A szerzők prosztatarák miatti radikális prostatec­tomia következtében inkontinens, műsphincter-beültetésen átesett beteg többszörös pumpa perforációs esetét mutatják be.
Esetismertetés: A bemutatott 76 éves beteget prosztatarák miatt operálták. A műtéti preparátum sebészi szél pozitív lett, ezért besugaraztatták. Közvetlenül a műtét után teljes inkontinenciát észlelt és ezen konzervatív kezelés sem javított. 2013-ban a megfelelő kivizsgálás után műsphincter- (AMS 800) beültetés történt, ezután kontinensé vált. Fél év múlva a pumpa körül a herezacskó bőre begyulladt, majd itt a pumpa perforált. A betegség megoldására két lehetőség adódott, a készülék teljes eltávolítása vagy a pumpa visszaültetése. Műtét történt, bőrfertőtlenítés és a gyulladt szél eltávolítása, valamint a pumpa visszaültetése a scrotum bőr felszíne alá. A seb begyógyult és a készülék jól működött. Két év múlva a herezacskó bőrerózió megismétlődött. Ismételt műtéttel újra beültetés történt. Az újbóli aktiválás óta eltelt fél évben a műsphincter jól működött és a beteg kontinens maradt.
Megbeszélés: A bőrt átlyukasztó műsphincter-alkatrész esetén is megkísérelhető a sürgős visszaültetés..

 

Bevezetés

Műsphinctert a világon 1973-ban ültettek be először, a jelenleg kapható AMS 800 modell 1983 óta forgalmazott. Ma­gyarországon bevezetése sokáig késett, az első ilyen műtét 2009-ben történt (1). A postprostatectomiás inkontinencia kivizsgálása a neurogén eredetűnél egyszerűbb feladat, lényeg az egyéves várakozás, eddig spontán javulás lehetséges. Nem kizáró ok a sebészi szél pozitivitás és a besugarazás (4).

Az inkontinencia kivizsgálásának fontos tényezői a vizelési napló és a nedves betét súlymérése (6). Meg kell értetni a napló és az urodinámia fontosságát, mert az urológus lényeges döntés előtt áll, milyen módszert javasoljon megoldásként: szalagot, műsphinctert, esetleg konzervatív kezelést (3). A betétmérés pontosságát is meg kell világítani, mert ez fontos tényező a döntésben, szalag 200 és 400 gr között, műsphincter 400 gr fölötti vizeletvesztésben javasolt. Az urodinámiás vizsgálat, a vizelési napló és a betétmérés eredményét erősíti, objektiválja a beteg méréseit és persze a közben kialakult hólyagtágulási zavart, a detrusor túlműködést megmutatja. Fontos, hogy a műtét következményeként keletkezett anaszto­mózis-szűkületet a vizsgálat során kizárjuk, erre az uretro­cisztoszkópia alkalmas. Ha a szűkület tehát egy évig nem igényel beavatkozást, akkor a húgycső oldaláról nincs akadálya a beültetésnek (2).

 

Esetismertetés

J. F. 76 éves igen jó állapotú beteget 2010-ben biop­sziával igazolt adenocarcinoma miatt radikális pros­tatectomiával gyógyítottuk. A szövettani preparátum 5 mm-nél kisebb sebészi szél pozitivitást igazolt, ezért a területet besugaraztattuk. A PSA-érték a rendszeres ellenőrzés során nem emelkedett 0,03 ng/ml fölé és hormont sohasem kapott. A műtét után teljes inkontinencia jelentkezett, ez konzervatív kezelésre nem javult. A vizelési napló szerint ürítés csak éjjel történt fekvő állapotban, igaz ekkor vastag sugárban. A betét súlymérés szerint a vesztés 800 gr feletti, az urodinámiás vizsgálat a sphincter működési zavarán kívül más elváltozást nem mutatott. 2013 februárjában a szabályok szerint műsphincter-beültetés történt intraoperatív kipróbálással. A készülék a gyógyulás után jól működött, a beteg kontinensé vált. 2013 decemberében scrotumon gyulladás jelentkezett, majd itt egy hét múlva – antibiotikum adása ellenére – a bőr kilyukadt, így a pumpa a szabadba került (1. ábra). Szisztémás gyulladásos jeleket nem észleltünk, ilyen irányú laboreltérés sem volt. A kezelésre, a gyártó céggel is egyeztetve, két lehetőség adódott. A teljes eltávolítás, amely inkontinenciát jelentett volna, majd várakozás után új mű­sphincter beültetését a beteg saját költségére (5). A másik lehetőség a fertőzés miatt magas kockázatot hordozó visszaültetés volt. A beteg óhaja döntött, így a visszaültetést választottuk. A pumpát a műtőasztalon fertőtlenítettük, a bőrszélt kimetszettük és a scrotum másik részére, de ugyanezen oldalra tettük vissza. Az aktiválást 6 hét után végeztük el, és a készülék a beteg megelégedettségére ezután két évig jól működött. 2016 áprilisán hasonló tünetek jelentkeztek, scrotum bőrpír, majd a pumpa perforációja. Tekintve, hogy a korábbi visszaültetés két évig jól működött és a beteg is emellett kardoskodott, másodszor is visszahelyezés történt, azzal a különbséggel, hogy a deaktiváló gomb tapinthatóságának a rovására, mélyebb scrotum rétegbe került. Az aktiválással 8 hetet vártunk a seb teljes gyógyulásáig (2. ábra). A készülék azóta jól működik, a beteg kontinens, antibiotikumot a perioperatív egy hét kivételével nem szedett.

Megbeszélés

A gyakorlatban a műsphincteres beteg nagyon elégedett, a nedvesség és a betétek kényelmetlensége után újjászületik. A kontinencia elvesztésének réme rosszul érinti, ezért mindenben együttműködő, reális kockázatokat szívesen vállaló beteg. A korai posztoperatív szakban jelentkező szövődmények általában a beültetés technikájával kapcsolatosak. Ha a mandzsetta tág, akkor csepegés jelentkezik, ha pedig baktérium kerül a sebbe, akkor láz jelentkezik, amely akár szepszisig romolhat. A késői szövődmények közül kiemelkedik a húgycső-atrófia és erózió, ilyenkor az eltávolítás elkerülhetetlen.

A készülék, illetve annak egy része körüli fertőzés, tályogképződéshez vezethet, a gennyezés áttörheti, perforálja a bőrt. Általános szabály, hogy először antibiotikum-kezeléssel lehet próbálkozni, majd ha ez sikertelen, akkor a gyulladást fenntartó idegen testet el kell távolítani. Saját esetünkben – kellő körültekintéssel – a szabályt rugalmasan értelmeztük, egyedi megoldást választottunk. Az eset további tanulsága, hogy a műtétnél, illetve előkészítésnél még körültekintőbben kell követni a sterilitás szabályait.

 

Következtetés

A bőrt átlyukasztó műsphincter-alkatrész esetén is megkísérelhető a sürgős visszaültetés.

 

Irodalomjegyzék:

1. Bajory Z, Meszlényi J, Pajor L. Posztoperatív inkontinencia megszüntetése műsphincter beültetéssel. Magy Urol 2009; 21(1): 12–17.

2. Brant WO, Erickson BA, Elliott SP, Powell C, et al. Risk factors for erosion of artificial urinary sphincters: a multicenter prospective study. Urology 2014; 84 (4) http://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2014.05.043

3. Comiter CV, Amy D. Dobberfuhl. The artificial urinary sphincter and male sling for postprostatectomy incontinence: Which patient should get which procedure? Invest. Clin Urol 2016; 57: 3–13. https://doi.org/10.4111/icu.2016.57.1.3

4. Hird AE, Radomski SB. Artificial urinary sphincter erosion after radical prostatectomy in patients treated with and without ra­diation. Can Urol Assoc J 2015; 9: 5–6.

5. Linder BJ, Viers BR, Ziegelmann MJ, Rivera ME, Rangel LJ, Elliott DS. Artificial urinary sphincter mechanical failures – is it better to replace the entire device or just the malfunctioning component? J Urol 2015; 195: 1523–1528.

6. Peterson AC, Webster GD. Artificial urinary sphincter: lessons learned. Urol Clin N Am 2011; 38: 83–88. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2010.12.011

---

DOI: 10.22591/magyurol.2016.4.hajdue.199

Authors:
Hajdú Erzsébet dr., Bajory Zoltán dr., Fehér Ádám dr., Pajor László dr. ( Szegedi Tudományegyetem, Urológiai Klinika, Szeged ((director: Bajory Zoltán dr.))

SUMMARY
Objective: The authors present a case history of the late complications of an obsolote, nearly unforgotten surgical operation method, the Tuffier fistula procedure.
Case report: The 41-year-old woman was born with congeni­tal urogynecological malformations, pseudohermaphroditism, atresia of vagina and urethra. The penis-like clitoris was resected in early childhood and the fistula artificially widened bet­ween the bladder and rectum with Tuffier method. The mixture of urine and faces was passed through anal sphincter and this secured the continence. In 1991 a coloplastic vaginal substitution was performed without connection with the uterus. She was admitted to the Department of Urology as an adult for febrile episodes, abdominal pain – especially during menstruation – and elevation of serum creatinine level. The MR scan revealed a shrunken left kidney, communication between the uterus, the small bladder and the rectum. In 2013 a Bricker-bladder was created and this operation decreased temporarily the creatinine level, but through the persistant Tuffier fistula faces was passed into the uterine cavity. At a second session, the bladder remnant and the uterus were removed and the fistula closed. This intervention stopped the febrile episodes and the painful menstruation.
Conclusion: The Tuffier fistula procedure now is an obsolete surgical method with predictable late consequences. The remodelling of these is a surgical challenge, needs complex and multiple surgical operations in most cases.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2016 | 28. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A szerzők egy régi, már elfelejtett műtéti típus, a Tuffier-fisztula késői következményeiről számolnak be.
Esetismertetés: A 44 éves nőbeteg pseudohermaph­rodi­tismus masculinus és urethra, vagina atresiával született. A hólyag és az uterus bicornis a végbél felé sipolyt képzett. Még újszülöttkorban a péniszszerű clitorist reszekálták, a sipolyt a Tuffier-elvnek megfelelően kiszélesítették, így a vizelet és széklet keverten ürült a hólyagból, a kontinenciát biztosító anus nyíláson keresztül. 1991-ben coloplasztikus vaginapótlás történt. 2013-ban, 41 éves korában jelentkezett először klinikánkon azotaemiával, rendszeres lázas epizódokkal, amely hasi fájdalmakkal, puffadással társult. MR-vizsgálat megerősítette, hogy a vizelet a zsugorodott hólyagból a végbélbe folyik, a bal vese pedig kisebb, zsugorodott lett, de pangás egyik vesében sem alakult ki. 2013-ban először az urétereket izolált bélszakaszba ültettük, azaz Bricker-hólyagot készítettünk, így a széklet–vizelet-elválasztás megtörtént, a 200 µmol/liter körüli kreatinin­szint felére csökkent, a puffadás megszűnt. Kontroll MR-vizsgálatnál a vastagbél tágulata csökkent, a Tuffier-fisztula jelenlétét a zsugorhólyagban és a méh űrterében lévő gázbuborék igazolta. 2014-ben az uterust és a hólyagot eltávolítottuk, a sipolyt a bél felé lezártuk, így a béltartalom ürülése ide megszűnt és a lázas epizódok sem ismétlődtek. Az azotaemia lassúbb ütemben ugyan, de tovább romlott.
Megbeszélés: A Tuffier-sipoly készítése régi, elavult műtét, késői következményei előre láthatók. Ezek megszüntetése bonyolult műtéti sorozattal lehetséges, ez pedig kihívást jelent a kezelőorvosoknak.

 

Bevezetés

Előfordul, hogy a régi, már elfelejtett műtéti típusok késői következményeivel találkoznak az urológusok. A Tuffier-fisztula történelmi műtét, a megoldást a szerző 1892-ben javasolta és 1894-ben a prágai Maydl már 97 esetből 71 gyógyulásáról számolt be (3). A műtét lényege, hogy hólyagnyak-betegségnél – szűkület vagy záróizom-hibában – mesterséges sipolyt képeznek a hólyag hátsó és a rectum mellső fala között. A szerző és alkalmazó előnyösnek vélte, hogy a kontinenciát a végbélzáróizom biztosítja, és a refluxot a vesico-ureterális „sphincter” meggátolja. Előnyt jelentett az is, hogy az urétert nem kell a bélbe ültetni, így az uretero-intesztinális szűkület veszélye nem áll fenn, valamint a műtét infraperitoneálisan elvégezhető; ez döntő szempont volt az antibiotikum-korszak előtt. A huszadik század végére már jelentősen csökkent azon betegek köre, ahol egyáltalán szóba jöhetett ez a megoldás. Szűcs és Keszthelyi közleményéből is tudjuk, hogy a széklet–vizelet-keveredés és a bélben uralkodó magas nyomás mindenképpen fertőzés és károsodás veszélyét jelenti a vesékre (2). Magyarországon az uretero-sigmoidostomia, illetve annak módosítása egészen a kilencvenes évekig a vizeletelterelés alapműtéte maradt, így a széklet–vizelet-keveredés következményeiről, a fertőzésről, az acidózisról és az éjszakai anális inkontinenciáról jelentős klinikai tapasztalat halmozódott fel (1). Tuffier-fisztulával operált esetünket nem a követési idő, hanem a beavatkozás szövődményei miatt tartottuk közlésre érdemesnek.

 

Esetismertetés

Cz. M. 1972-ben született kombinált rendellenességgel, ezt pseudohermaphroditismus masculinusnak ítélték. Sem vagina, sem húgycső nem fejlődött ki, a hólyag egy járattal összenyílt a végbéllel, így cloaka­ként működött. 1972-ben a nagyobb, péniszszerű clitorist reszekálták az akkori idők módszere szerint. Ez egyszerű reszekció volt, nem történt meg a mai elvek alapján a glans és a benne futó idegek kímélése, hiszen most már közismert ezek szerepe az orgazmus létrejöttében. A hólyag azonban a vékony sipolyon át nehezen ürült, így 1975 áprilisában műtéttel epicystostomát létesítettek, amelyen át az elfolyás megoldódott. Még ez év júniusában Tuffier-fisztula készült, azaz a meglévő hólyagsipolyt a végbél felé megtágították és ezzel egy ülésben az epicys­tostomát zárták. Már ekkor – 41 éve – észlelték, hogy a bal vese kisebb, a jobb pedig kompen­zato­rikusan megnagyobbodott. Ezt a zsugorvesét, amelyben pangás nem mutatkozott, kár lett volna eltávolítani, mert ez is hozzájárult a renalis egyensúly fenntartásához. 1991-ben, mikor a beteg 19 éves volt, vastagbélből vaginát képeztek, átmeneti biztonsági kétnyílásos colostomával, ezt fél év múlva zárták. A képzett hüvely alkalmas volt nemi életre, igaz, ehhez rendszeres tágítás kellett. Ez a mesterséges vagina persze nem került összeköttetésbe az osztott üregű méhvel, így a menstruáció mindig fájdalmat okozott, a váladék a hólyagba, illetve a végbélbe jutott és a széklet–vizelet-keverékkel távozott. A Tuffier-fisztula készítését követő 40 évben rendszeresen jelentkeztek, lázas állapotok, alhasi- és vesetáji fájdalommal kísérten ezt pyelonephritissel magyarázták és a legkülönfélébb antibiotikummal gyógyították. Lassan, de folyamatosan emelkedett a kreatininszint, 2012-ben 200 µmol/l körüli értéket mértek, ezt acidózis kísérte.

2013-ban került felvételre Klinikánkra hasi feszülés, puffadás, egyre gyakoribb lázas periódusok, magas vérnyomás miatt. A panaszok mértéke miatt a beteg megoldást szorgalmazott, de a műtétet bonyolultsága miatt senki sem vállalta. Az UH- és MR-vizsgálat szerint a vesékben kevés pangás látszott, a bal vese 7, a jobb 13 cm-esnek bizonyult, a tágult belekben folyadék – vizelet – pangott, a fisztula kirajzolódott (1. ábra). Először a felszálló fertőzés forrását kívántuk megszüntetni, ezért előkészítés után 2013-ban uretero-ileocutaneostomát (Bricker-hólyag) készítettünk. A kiterjedt hasi műtéteknél abban az időben rutinszerűen appendectomiát is végeztünk, amelynek szövettana endometriózist mutatott. A hasi feszülés, és a belek tágulata megszűnt, a vizelet a sztómán keresztül szabadon ürült, a kreatininszint megfeleződött. Sajnos az időnként jelentkező alhasi fájdalmak, lázas periódusok megmaradtak, hiszen a Tuffier-fisztulán keresztül a széklet az inaktív és zsugorodott hólyagba jutott és fertőzést okozott. Közben a menopauza előjeleként a menstruáció rendszertelenné, de annál fájdalmasabbá vált. 2014-ben ismételt MR-vizsgálattal tisztáztuk az utolsó műtét óta kialakult új anatómiai helyzetet. Tekintve, hogy a beteg a gyerekszülésről letett, így nőgyógyásszal konzultálva a legjobb megoldásnak a maradék hólyag és a kétszarvú uterus eltávolítását tekintettük (2. ábra). Az eltávolításon kívül fontos cél volt még a Tuffier-fisztula bezárása a rectum felé, ezt colostoma védelmében, két rétegben varrtuk meg. A féléves várakozás után a colos­tomát zártuk, és a korábbi fájdalom, lázas epizódok megszűntek (3. ábra). Bár a vizeletes sztóma jól működött, 2015-ben a kreatininszint lassan újra emelkedni kezdett, amely konzervatív kezelésre – diuretikum, diéta, folyadékbevitel-növelés – először jól reagált. Három évvel a Bricker-hólyag képzése után jól van, de látszik, hogy később valószínűleg művesekezelésre fog szorulni.

Megbeszélés

Az összetett hólyag fejlődési rendellenességek előfordulása az elmúlt 10 évben jelentősen csökkent a terhesség alatti genetikai szűrővizsgálatoknak köszönhetően, de más országból érkezett esetek még előfordulnak. A teljes rekonstrukció csak szerencsés esetben sikerül, gyakran műtétsorozatok árán. A cél azonban világos; a vesék kímélése, a hólyag tárolási és ürítési feladatának helyreállítása, a kontinencia megőrzése. Részleges, de hosszú távon is jó megoldás a vizeletes sztóma­képzés, erről azonban a betegek, még inkább a szülők idegenkednek.

Tökéletes megoldás sajnos nem létezik, ha azonban a legkisebb lehetőség megmarad a széklet–vizelet-keveredés megakadályozására, akkor azt érdemes kihasználni. A Tuffier-fisztula szerepet játszott a kialakult veseelégtelenség keletkezésében, ezen kívül a nem működő hólyag a benne pangó széklet–vizelet-keverék miatt alhasi fájdalmat, és lázas állapotokat tartott fenn. A gyermekkori műtétek késői szövődményeit a felnőttkori műtétekkel csak részben sikerült elhárítani, a panaszok megszűntek, a szérum kreatininemelkedés lelassult, de visszafordítani nem lehetett. Az appendixben talált és eltávolított endometriózisnak a megfigyelt időperiódusában jelét nem észleltük, így ilyen irányú további vizsgálatokat nem végeztünk, kezelést erre a beteg nem kapott. A Tuffier-sipoly készítése régi, elavult műtét, késői következményei előre láthatók. Ezek megszüntetése azonban a mai urológusok fe­ladata. A szövődmények hasonlítanak az uretero-sigmoi­dostomia következményeihez és megszüntetésük bonyolult műtéti sorozattal lehetséges, ez pedig kihívást jelent a kezelőorvosoknak.

 

Irodalomjegyzék:
1. Pajor L, Romics I. Modified ureterosigmoidostomy (Mainz II) tech­nique and early results. BJU 1999; 84 (1): 157.

2. Szűcs M, Keszthelyi A, Szendrői A, Dombóvári P, Majoros A, et al. Investigation of anal sphincter function following Mainz pouch type II urinary diversion after radical cystectomy. Int Urol Nephrol 2012; 44: 1013–1020. https://doi.org/10.1007/s11255-012-0142-z

3. Wallace A. Tuffier fistula. Proceedings of Royal Society of Medicine, Section of Urology Papers 1961 May; 54: 383.

---

DOI: 10.22591/magyurol.2016.4.szegedik.183

Authors:
¹Szabó Zsuzsanna dr., Halmos Gábor dr. (Debreceni Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Biofarmácia Tanszék, Debrecen (director: Halmos Gábor dr.))

²Szegedi Krisztián dr., Flaskó Tibor dr. (Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, Urológiai Klinika, Debrecen (director: Flaskó Tibor dr.))

Summary
Renal cell carcinoma accounts for approximately 3% of cancers in adults as well as 85% of all primary malignant kidney tumours. It is the third most common urological cancer after prostate and bladder cancer, but it has the highest mortality rate of more than 40%. Apart from surgery, it is both chemotherapy and radiotherapy resistant. Early detection and appropriate follow-up of the patients may influence the prognosis of the disease. It is necessary, therefore, to improve our understanding of renal cell carcinoma pathogenesis, identify new biomarkers enabling prediction of early metastasis after nephrectomy, and develop new targeted therapies.
MicroRNAs are small, non-coding RNAs that have an important role in the regulation of carcinogenesis pathways. Tumour tissue expresses miRNAs differentially compared to corresponding normal tissue, and they regulate important breakpoints during carcinogenesis. There is increasing evidence in the literature suggesting that they might be associated with the development of renal cell carcinoma, and the expression profiles of miRNAs are believed to be more informative and accurate for classifying kidney cancer. In the future some of them can be potential novel biomarker candidates for the diagnosis and treatment of human cancers including renal cell carcinoma. In this paper we aimed to summarize the information about the functional role of miRNAs in the development of renal cell carcinoma.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2016 | 28. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM

Összefoglalás

A vesedaganatos betegek száma világszerte emelkedik. Noha a vesekarcinóma patológiája és biológiája egyre felderítettebbé válik, teljesen sikeres sebészeti, onkológiai, radiológiai megoldás vagy eredményesen alkalmazott célzott terápiás kezelés továbbra is csak korlátozott lehetőségeket biztosít. Emiatt a vesetumoros betegek prognózisa rossz. A késői felismerés, a tumor-heterogenitás és legfőképpen a korai diagnózist segítő molekuláris biomarkerek hiánya miatt a betegség diagnosztikája és kezelése jelentős hátránnyal bír.
Új biomarkerek azonosítása a daganatkutatás egyik fontos fela­data, a diagnosztika hatékonysága, a prognózis megítélése és az eredményesebb gyógykezelés érdekében. Ebben a tekintetben ígéretesnek mutatkozik olyan biomarkerek azonosítása, amelyeknek mintázata tumoros szövetekben eltérő a normálszövethez képest. Genomiális és proteomika szinten is egyre inkább bővül az adatbázisok száma a tumorspecifikus markereket illetően. A szakirodalomban körülbelül egy évtizedre vetíthető vissza a mikroRNS-ek (miR) megjelenése, amelyek mintázatának leírásával ma már akár egy-egy daganattípus is jellemezhető. Noha az utóbbi években a publikációk száma egyre bővül, a miR-ekre vonatkozó ismeretek nem eléggé elterjedtek az olvasók/szakemberek körében, magyar nyelvű összefoglaló pedig igen korlátozottan található. Ebben a közleményben arra törekszünk, hogy egy összesítő képet adjunk a miR-ek vesetumorok kialakulásában betöltött funkcionális szerepéről, és egyúttal hangsúlyozzuk a miR-ek lehetséges diagnosztikai és prognosztikai szerepét is a vesedaganatos betegségek kapcsán..

Bevezetés

A mikroRNS (miR) rövid, egyszálú, nem kódoló, körülbelül 19-25 nukleotid hosszúságú RNS-ek. Mióta az első miR-t (lin4) 1993-ban Lee és munkatársai Caenorhabditis elegans-ban felfedezték, azóta több mint 1800 egyedi humán miR-t identifikáltak, amelyek száma folyamatosan növekvő tendenciát mutat. Megfigyelésük szerint a lin-4 szekvenciája komplementer a lin-14 gén 3’ nem transzlálódó régiójával (UTR), feltehetőleg a lin-14 mRNS transzlációját szabályozhatja az antiszensz RNS-RNS kölcsönhatás révén (1, 2).
Becslések szerint a humán gének 30%-a miR-ek által szabályozottak. A target (cél) génjeik 3’ UTR régiójában lévő komplementer szekvenciákhoz kötődnek. Szabályozni képesek az mRNS transzkripcióját a célgén mRNS-ének hasítása vagy szövetspecifikus fehérjeszintézis repressziója által (1, 2, 3). Specifikus target gének expresszióját szabályozva, kritikus elemei a celluláris funkcióknak. Ennek köszönhetően elengedhetetlen részét képezik a sejtproliferáció, differenciálódás, metabolikus jelátvitel, apoptózis folyamatának (1, 2). Jelenlegi kutatások szerint számos miR expressziója módosul malignus megbetegedésekben – vagy túlzottan, vagy csökkent mértékben ex­presszálódnak – ami annak a gondolatát veti fel, hogy tumor szuppresszorként vagy onkogénként viselkedve jelentősen hozzájárulnak a tumoros folyamatokhoz (1, 2, 3). Ezt a feltételezést az is alátámasztja, hogy a miR-t kódoló gének gyakran sérülékeny helyeken, olyan kromoszóma-régióban találhatóak, amelyek pontmutáción, amplifikáción, transzlokáción estek át tumorokban (1, 2, 2, 4).

 

A miR-ek biogenezise és általános jellemzésük

Az érett miR-ek képződése többlépcsős folyamat. A miR-ek biogenezise a nucleusban kezdődik, ahol génjeikből RNS-polimeráz enzim segítségével íródnak át. Az RNS-polimeráz II függő transzkripcióban úgynevezett „hajtűkanyar” szerkezetű, kettős szálú primer miR (pri-miR) képződik. Ezután az RNáz-III aktivitású Drosha enzimből és DGCR8 (DiGeorge syndrome critical region gene 8) fehérjékből álló komplex alakítja tovább őket kisebb, körülbelül 70 nukleotid hosszú prekurzor miR-ekké (pre-miR) (1, 2, 3) (1. ábra).
A következő lépésben a sejtplazmába szállítódnak Exportin 5 transzport fehérje által, ahol további átalakításokon mennek keresztül egy enzim, az RNáz-III enzim, vagy az úgynevezett Dicer és ennek kofaktora TRBP (TAR RNA binding protein) segítségével. Ekkor 19-25 nukleotid nagyságú miR-duplexek képződnek. Ezek közül az egyik miR szál degradálódik és létrejön az érett miR. Az Ago 2 (Argonauta fehérje 2) proteinhez kötődve egy miR-RISC komplexbe (RISC=RNS indukálta csendesítő komplex) kerül, amelynek segítségével kötődni tud a célba vett (target) mRNS-hez (1, 2, 3) (1. ábra).

A miR-ek szerepe a vesetumorok patomechanizmusában

Ahogyan már korábban is említésre került, a miR-ek a sejtek különböző élettani folyamatait befolyásolják. Nagy szerepet kapnak a sejt növekedésében és fejlődésében, differenciá­ció­jában, és malignus transzformációjában egyaránt, ezáltal érintve a tumorok kialakulásának folyamatát (1, 4, 5, 6). Bonyolult jelátviteli folyamatokat és a sejtciklus különböző szakaszait szabályozzák funkcionálisan kulcs protoonkogén és tumor­szupp­resszor célmolekulákra hatva (3, 4). Funkciótól függően ex­pressziójuk kóros elváltozása sejtburjánzáshoz vagy adott esetben fokozott apoptózishoz vezet (1, 2, 3). Számos daganat esetén mutattak ki az adott tumorra jellemző miR expressziós mintázatot, amely sok esetben segíthet a daganat osztályzásában és a prognózis előrejelzésében is (2, 4, 5).
A miR-ek tumorgenezisben betöltött szerepét kísérleti eredmények is igazolják. Tumoros szövetmintákat összehasonlítva normálmintákkal, miR-ek aberráns kifejeződését vagy deregulációját figyelték meg tumor kialakulása és fejlődése esetén (2, 3). Több irodalom szerint a miR-ek gátolni képesek a tu­mor­képződésben szerepet játszó géneket a transzláció folyamatának befolyásolása révén (2, 3, 4). Egyetlen miR tíz vagy akár száz különböző célgénre is hatással lehet. Génregulátorok egy csoportjának is tekinthetjük őket (1, 3). Karcinogenezisben betöltött szerepükre utalhat az is, hogy sok miR-t kódoló gén olyan kromoszomális régiókban található, amelyek aberráns elváltozása jellemző egyes daganat-típusokra (2, 3, 5, 6, 7).
A miR-ek szerepét alapvető fontosságúnak találták a vese működésének és homeosztázisának tekintetében is. Ex­pressziós szintjük aberráns elváltozása szöveti fibrózist és egyéb negatív irányú változást eredményezhet (4, 5, 6, 7). Különböző miR expressziós paneleket vizsgálva megállapították, hogy segítségükkel megkülönböztethető a tumoros szövet a normál veseszövettől, így vesedaganatok esetén potenciális diagnosztikai eszközök lehetnek. Egyes tanulmányok szerint a malignus és a nem malignus esetek a miR-ek expresszió alapján jól elkülöníthetők. Az irodalomban már eddig is jó néhány tanulmány olvasható a világossejtes vesekarcinóma pato­me­chanizmusában résztvevő miR-ek expressziós mintázatának vizsgálatáról is (8, 9, 10, 11). További vizsgálatok pedig jelentősen növelhetik a világossejtes vesekarcinóma miR-expressziós profiljának szenzitivitását és specificitását ezáltal egy új diagnosztikai, prognosztikai módszert is létrehozva (8, 9, 10, 11).

A vesetumorokban leggyakrabban előforduló miR-ek

Az utóbbi években a kutatók számtalan olyan erőfeszítést tettek annak érdekében, hogy a miR-ek és ezek specifikus targetjeinek a szintje mérhető legyen a vesedaganatos betegek szövetmintáiban és szérumában egyaránt, ezáltal lehetővé téve funkcionális elemzésüket (7, 8, 9, 10). Microarray alapú vizsgálatok szerint vesekarcinómában (renal cell carcinoma: RCC) már eddig is több különböző upregulált és downregulált miR-t azonosítottak (11). Nem malignus világossejtes vesekar­cinóma szövetben figyelemre méltó a miR-16, –452, –224, –155 és 210-es csoport, amely többszörös emelkedést (2, 7 vagy akár 23-szoros) mutatott. A miR-200b, –363, –429, –200c, –514 és a –141 esetében inkább csökkenés (4,8 vagy akár 138-szoros) volt tapasztalható (9, 10). Gotardo és munkatársai által végzett microarray elemzés szerint a miR-28, –185, –27 és a let-7f-2 jelentősen upreguláltnak mutatkozott malignus világossejtes vesekarcinómában (clear cell renal cell carcinoma: ccRCC) a normálszövethez képest (9, 11). Más vizsgálatok eredményei szerint pedig a miR-34a, –224 és a –21-es mutatott túltermelődést a tumoros szövetben. Az eddig említett miR-ekre jelentős különbségek adódtak egy-egy RCC-altípus vonatkozásában is, többek között a ccRCC, valamint a pa­pilláris (pRCC) altípusokat is beleértve. A magas miR-21 ex­presszió előrehaladottabb patológiai stádiummal és magasabb grádussal is korrelált (9, 10, 11, 12).
Eddigi vizsgálatok szerint a metasztatikus és a nem meta­sztatikus vesetumoros eseteket illetően jelentős mintázatbeli eltérés főkképpen a következő miR-eknél mutatkozott: miR-451, –221, –30a, –10b és a –29a (12, 13, 14). A let-7 csoportba tar­tozó miR-30c- és a miR-26a jelentős csökkenést mutatott az igen agresszív metasztatikus tumoroknál (9, 12, 13, 14). Redova és munkatársai körülbelül 30 olyan miR-t azonosítottak, amelyek eltérő módon expresszálódtak az egészséges és a tumoros esetekben. Ezek közül 19 különböző miR jelentősen upregulált volt, míg másik 11 miR inkább downreguláltnak mutatkozott az RCC-ben szenvedő betegeknél (9, 14). (A humán vesekarcinómában és sejtvonalakban leggyakrabban előforduló up- és downregulált miR-eket az 1–2. táblázat foglalja össze). (1. táblázat) (2. táblázat)Egy másik tanulmány szerint, a miR-34, –21, valamint a –224 overexpressziót mutatott, a miR-141 pedig downre­gulált volt az RCC-s betegek szérumában (9, 15, 16). A vese­tumoros betegek szérumában a miR-21, miR-221 és a miR-222 viszont emelkedett volt az egészséges kontrollhoz képest (9, 11, 12, 15). A metasztázist mutató esetekben is a miR-221 jelentősebb túltermelődést mutatott a metasztázist nem mutató RCC-s betegek szérumához viszonyítva (9, 11, 12, 13, 15). Mindezen vizsgálatok alapján elmondható, hogy a különböző miR-ek szintje igen eltérő RCC-ben, amely feltehetően magának a betegségnek lehet a következménye.

A miR-ek, mint biomarkerek és lehetséges diagnosztikai szerepük

Jelenlegi tanulmányok alapján számtalan, a különböző RCC-altípusokra specificitást mutató, eltérő módon szabályozott miR tűnik alkalmasnak arra, hogy diagnosztikai szerepe legyen a jövőben a vesetumorokat illetően. A ccRCC normálvesétől történő elkülönítésében lehetséges biomarkerként említhető a miR-141, amely egyidejűleg jelentős tumorszuppresszor szerepet tölthet be a ccRCC fejlődésében és a metasztázis szabályozásában is (9, 16). A miR-141 és a miR-155 expressziója eddig a vizsgált veseminták 97%-ánál tette lehetővé a pontos klasszifikációt (9, 17). Ezen túlmenően a miR-141 és 200b-vel kiegészített miR panel az RCC-nek a normál veseszövettől, valamint az oncocytomának az RCC-től történő pontos elkülönítését segítette, és a kromofób típus is jól elkülöníthető volt az oncocytomától (9, 16, 18). Faragalla és munkatársai kimutatták, hogy a miR-21 expressziója alapján 90%-os speci­fitással és 83%-os érzékenységgel a ccRCC- és a pRCC-típusok megkülönböztethetők a kromofób (chRCC) típustól és az onco­cytomától is (9, 12). Youssef és munkatársai egy egyedi osztályozási rendszert állítottak fel RCC-típusok elkülönítésére. Az általuk kidolgozott rendszer eredményesen működik a különböző RCC-típusok azonosításában. Így, a normál RCC-re 97%-os, a ccRCC-re 100%-os, a pRCC-re nézve 97%-os, az onco­cytoma esetében pedig 100%-os érzékenységgel bír a chRCC-től való elkülönítésében (9, 18, 19).
Ahogyan már az előzőekben említésre került, a vesetumoros betegekben az extracelluláris miR-koncentráció a szérumban és vizeletben is abnormális értéket mutathat. Így, például a miR-378 szérumban emelkedhet az RCC-ben szenvedő betegeknél, míg a miR-451-nek ezzel ellentétben csökkent szintje jellemző az egészséges kontrollhoz képest. Az említett két miR együttes vizsgálata 81%-os érzékenységgel és 83%-os specificitással teszi lehetővé a vesetumoros betegek diagnosztizálását (9, 14). Mint potenciális biomarker kiemelendő még a miR-1233, amely szérumban jelentős emelkedést mutat (érzékenység: 77,4%, specificitás: 37,6%) (9). Korai stádiumú RCC-ben a miR-210 szintjében volt megfigyelhető abnormális emelkedés az egészséges kontrollhoz képest, ez esetben a módszer érzékenysége 81,0%, specificitása pedig 79,4% adódott (20). Az RCC-betegek vizeletében magas miR-15a szint volt mérhető, amely szinte egyáltalán nem volt jelen onco­cytomában, más típusú tumorokban, valamint a vizeletkiválasztó rendszer gyulladásos megbetegedéseiben sem (9).
Noha az eredmények elfogadása érdekében, a módszer rutinban történő bevezetéséhez további széles spektrumú és megerősítő vizsgálatok szükségesek, a módszer magas diagnosztikai pontossága alapján elmondható, hogy a jövőben a miR-ek új generáció­beli biomarkerek lehetnek a vesetumor diagnosztizálásában, valamint a szövettani altípusok elkülönítésében is (3, 6, 7, 8).

 

A miR-ek lehetséges prognosztikai szerepe

Az irodalom szerint a vesetumorokban vizsgált aberráns miR-expresszió összefüggést mutathat a túléléssel, a betegség klinikai státuszával, a patológiai grádussal, a betegség kiújulásával és a metasztázissal is. Eddigi kísérleti adatok alapján, egyes kismértékben expresszálódó miR-ek (miR-187, –215, –217, –155 és –1826) rossz prognózisra utalnak, túltermelődésük esetén rövid túlélési idő és korai kiújulás volt tapasztalható (21, 22, 23, 24). Más tanulmányok szerint a miR-143, –26a, –145, –10b, –195 és a –126 expressziója jóval alacsonyabb a relapszust mutató RCC-esetekben (9, 10). A legalacsonyabb expressziós szintje pedig ezeknek a miR-eknek a primer metasztatikus tumorokban volt megfigyelhető (9, 10). Kaplan–Meier-analízis alapján úgy találták, hogy a miR-127-3p, –145 és a –126 expresszója szignifikánsan korrelált a metasztázist nem mutató betegek relapszusmentes túlélésével (9, 10). A pozitív miR-21, –23b-3p, –100, –630 expresszió minden esetben alacsony túlélési időt és korai kiújulást is jelentett (12, 25–27).
Az RCC-ben jelentkező metasztázis nagyon általános dolog, éppen ezért egyre több tanulmány foglalkozik a miR-ek meta­sztázist előrejelző klinikai szerepével. Példaként említhetők a miR-10b, –139-5p, –130b és a –199b-5p, amelyek expressziója jelentős összefüggést mutat az RCC-ben fellépő metasz­tá­zissal és a betegség korai kiújulásával is (28). A miR-106b expressziós szintje jelentősen alacsonyabb volt azokban a betegekben, akiknél korai metasztázis volt megfigyelhető közvetlenül a nephrestomiát követően (29).
Plazmában, a magas expressziót mutató miR-221 rossz túlélést jelentett, míg a csökkent miR-187 szint magasabb Grade-re és előrehaladottabb klinikopatológiai státuszra utalt (15, 21). A magas miR-187 szinttel rendelkező összes beteg 5 éves túlélést mutatott, míg a miR-187 alacsony szintje esetén a betegeknek mindössze 42%-ánál volt tapasztalható 5 éves túlélés (9, 21).

 

A miR-ek terápiában betöltött lehetséges szerepe

A molekuláris célzott terápia jelenleg az egyik leghatékonyabb módszer az RCC-betegek kezelésében, amelynek felállításához fontos információ lehet a terápia iránti érzékenység előrejelzése. A miR-eknek egyre nagyobb prediktív szerep tulajdonítható ezen a téren is, ezért egyre hangsúlyosabbak az ebben a témában végzett kutatások is.
Egyik tanulmány szerint a miR-141 a sunitinib kezelésre nehezen reagáló eseteknél jelentősen downreguláltnak mutatkozott (9, 30). Egy másik elemzés alapján a miR-942 volt a legpontosabb előrejelzője a sunitinib érzékenységnek (31). Magas miR-942, -628-5p, –133a és –484 expressziója jelentősen összefügg a metasztatikus RCC-esetek előrehaladásával, valamint a túléléssel is, amit az is igazol, hogy ezek a miR-ek a sunitinib rezisztens CAKI-2 humán RCC-sejtvonalban is abnormális mértékben expresszálódtak az érzékeny sejtvonalhoz képest (9, 31).
A közelmúltban lett igazolva a miR-199a-3p sejtproliferációt gátló és a sejtciklus G1 fázisát blokkoló tulajdonsága a CAKI-1 RCC-sejtvonalban (32). A miR-138 RCC-sejtvonalakba történő transzfekciója megváltozott sejtmorfológiához, gátolt sejtmigrációhoz és -invazivitáshoz vezetett (9, 33). A miR-424 és a miR-381 kombinált alkalmazásával a fokozott sejtproliferáció-gátlás, felfüggesztett G2/M-fázis és indukált apoptózis volt tapasztalható. Említhető még a miR-205, amelynek transz­fek­ciója in vivo körülmények között is jelentősen gátolja a tu­morsejtek proliferációját (9). A miR-34 viszont egyúttal a sejt­proliferáció gátlását, az érképződés folyamatát és a meta­sztá­zist is befolyásolja a CD44 targetálása révén (34). A miR-210 csendesítésével az ACHN és a CAKI-2 humán RCC-sejtvonalak életképessége csökkent, valamint a tumorsejtek felhalmozódása a G2-fázisba tolódott el (34, 35). A miR-23b-3p csendesítésével a PTEN (foszfatáz és tenzin homológ) gén indukálódik, míg ezzel összhangban a PI3-kináz (foszfatidil-inozitol-4,5-bifoszfát-3-kináz), a PK-B (protein kináz-B) és IL-32 aktivitás csökken, amely csökkent invazivitáshoz vezet és apopotózist indukál (25). A miR-155 szuppressziója specifikus targetek révén gátolja a sejtproliferációt és a migrációt, valamint apoptózist vált ki (35).
Preklinikai vizsgálatokban a miR-en alapuló terápia más terápiás stratégiákkal együtt is használható. Megemlíthető a miR-381, amely fokozza a 786-O humán RCC-sejtvonal érzékenységét az 5-FU-val szemben, ami emelkedett Cdc2 (ciklin-de­pendens-kináz-2) aktivitáson alapul (36). Egy másik tanulmány szerint, a miR-185 a besugárzás által kiváltott apoptózist és a proliferáció gátlást is aktiválja (37). Megjegyzendő, hogy a korábban már említett miR-141 a sejtek hipoxiás közegben tapasztalható érzékenységére is kihatással van (30).
Összességében véve elmondható, hogy a miR-ek expresszója epigenetikai szinten szabályozott. Éppen ezért adott gének expresszójának epigenetikai szabályozása jelentős szerepet tölt be az adott miR-ek megjelenésében is (38).

 

Megbeszélés

A daganatos betegségek olyan heterogén csoportot képviselnek, amelyek terápiájára jelenleg nincs megnyugtatóan hatékony gyógykezelés (3, 6, 7). Számos tanulmány igazolja, hogy a miR-ek mélyebb ismerete hatással van az RCC pato­ge­ne­zisének jobb megértésére. Ezek a kis molekulák újabb potenciális biomarkereknek az eshetőségét vetik fel, amelyek bővítésével a tumordiagnosztikai, a prognosztikai – predikciós, valamint a terápiás lehetőségek is egyaránt bővülnek. Jelen ismeretek szerint a kutatók meggyőződése, hogy megfelelő miR-alapú terápiával a személyre szabott terápia egyre inkább tovább fejlődhet és hatékonyabbá válhat. Remélhetőleg, a miR-ek mint új célpontok olyan terápiás utakat is megnyithatnak a jövőben, amelyek révén a gyógyszer-rezisztencia még inkább legyőzhető lesz és a daganatterápia eredményesebbé tehető majd (39, 40).

 

Irodalomjegyzék:

1. Rooij EV. The Art of MicroRNA Research. Circ Res 2011; (108): 19–234. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.227496

2. Wang J, Zhang KY, Liu SM, et al. Tumor – Associated circulating MicroRNAs as biomarkers of cancer. Molecules 2014; (19): 1912–1938. https://doi.org/10.3390/molecules19021912

3. Seliger B, Jasinski S, Dressler SP, et al. Linkage of microRNA and proteome – based profiling data sets: A perspective for the prio­rization of candidate biomarkers in renal cell carcinoma? J. Proteome Res 2011; (10): 191–199. https://doi.org/10.1021/pr1011137

4. Zhang B, Pan X, Cobb GP, Anderson TA. MicroRNAs as oncogenes and tumor suppressors. Developmental Biology 2007; (302): 1–12. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2006.08.028

5. Gottardo F, Liu CG, Ferracin M, et al. Micro – RNA profiling in kidney and bladder cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 2007; (25): 387–392.

6. White NMA, Bao TT, Grigull J, et al. MiRNA profiling for clear cell renal cell carcinoma: biomarker discovery and identification of potential controls and consequences of miRNA disregulation. The Journal Of Urology 2011; (186): 1077–1083. https://doi.org/10.1016/j.juro.2011.04.110

7. Grange C, Collino F, Tapparo M, et al. Oncogenic microRNAs and renal cell carcinoma. Frontier in Oncology 2014; (4): 49.

8. Liu H, Brannon AR, Reddy AR, et al. Identifying mRNA targets of microRNA dysregulated in cancer: with application to clear cell renal cell carcinoma. BMC System Biology 2010; (4): 51–53. https://doi.org/10.1186/1752–0509–4–51

9. Li M, Wang Y, Song Y, et al. MicroRNAs in renal cell carcinoma: a systematic review of clinical implications. Oncol Rep 2015; 33(4): 1571–8. https://doi.org/10.3892/or.2015.3799

10. Slaby O, Redova M, Poprach A, et al. Identification of MicroRNAs associated with early relapse after nephrectomy in renal cell carci­noma patients. Genes Chromosomes Cancer 2012; 51(7): 707–16. https://doi.org/10.1002/gcc.21957

11. Selliti DF, Doi SQ. MicroRNAs in renal cell carcinoma. Microrna 2014; 4(1): 26–35. https://doi.org/10.2174/2211536604666150713105247

12. Faragalla H, Youssef YM, Scorilas A, et al. The clinical utility of miR-21 as a diagnostic and prognostic marker for renal cell carcinoma. J Mol Diagn 2012; (4): 385–92. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2012.02.003

13. Heinzelmann J, Henning B, Sanjmyatav J, et al. Specific miRNA sig­natures are associated with metastasis and poor prognosis in clear cell renal cell carcinoma. World J Urol 2011; 29(3): 367–73. https://doi.org/10.1007/s00345-010-0633-4

14. Redova M, Poprach A, Nekvindova J, et al. Circulating miR-378 and miR-451 in serum are potential biomarkers for renal cell carcinoma. J Transl Med 2012; 10: 55. https://doi.org/10.1186/1479–5876–10–55

15. Teixeira AL, Ferreira M, Silva J, et al. Higher circulating expression levels of miR-221 associated with poor overall survival in renal cell carcinoma patients. Tumour Biol 2014; 35(5): 4057–66. https://doi.org/10.1007/s13277-013-1531-3

16. Chen X, Wang X, Ruan A, et al. miR-141 is a key regulator of renal cell carcinoma proliferation and metastasis by controlling EphA2 expression. Clin Cancer Res 2014; 20(10): 2617–30. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-3224

17. Shinmei S, Sakamoto N, Goto K, et al. MicroRNA-155 is a predictive marker for survival in patients with clear cell renal cell carcinoma. Int J Urol 2013; 20(5): 468–77. https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.2012.03182.x

18. Silva-Santos RM, Costa-Pinheiro P, Luis A, et al. MicroRNA profile: a promising ancillary tool for accurate renal cell tumour diagnosis. Br J Cancer 2013; 109(10): 2646–53. https://doi.org/10.1038/bjc.2013.552

19. Youssef YM, White NM, Grigull J, et al. Accurate molecular clas­sification of kidney cancer subtypes using microRNA signature. Eur Urol 2014; 59(5): 721–30. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2011.01.004

20. Iwamoto H, Kanda Y, Sejima T, et al. Serum miR-210 as a potential biomarker of early clear cell renal cell carcinoma. Int J Oncol 2014; 44(1): 53–8.

21. Zhao J, Lei T, Xu C, et al. MicroRNA-187, down-regulated in clear cell renal cell carcinoma and associated with lower survival, inhibits cell growth and migration though targeting B7-H3. Biochem Biophys Res Commun 2013; 438(2): 439–44. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.07.095

22. Khella HW, Bakhet M, Allo G, et al. miR-192, miR-194 and miR-215: a convergent microRNA network suppressing tumor progression in renal cell carcinoma. Carcinogenesis 2013; 34(10): 2231–9. https://doi.org/10.1093/carcin/bgt184

23. Li H, Zhao J, Zhang JW, et al. MicroRNA-217, down-regulated in clear cell renal cell carcinoma and associated with lower survival, supp­resses cell proliferation and migration. Neoplasma 2013; 60(5): 511–5. https://doi.org/10.4149/neo_2013_066

24. Hirata H, Hinoda Y, Ueno K, et al. MicroRNA-1826 directly targets beta-catenin (CTNNB1) and MEK1 (MAP2K1) in VHL-inactivated renal cancer. Carcinogenesis 2012; 33(3): 501–8. https://doi.org/10.1093/carcin/bgr302

25. Zaman MS, Thamminana S, Shahryari V, et al. Inhibition of PTEN gene expression by oncogenic miR-23b-3p in renal cancer. PLoS One 2012; 7(11): e50203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050203

26. Wang G, Chen L, Meng J, et al. Overexpression of microRNA100 pre­dicts an unfavorable prognosis in renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2013; 45(2): 373–9. https://doi.org/10.1007/s11255-012-0374-y

27. Zhao JJ, Chen PJ, Duan RQ, et al. Up-regulation of miR-630 in clear cell renal cell carcinoma is associated with lower overall survival. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(6): 3318–23.

28. Wu X, Weng L, Li X, et al. Identification of a 4 microRNA signature for clear cell renal cell carcinoma metastasis and prognosis. PLoS One 2012; 7(5): 45–48. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035661

29. Slaby O, Jancovicova J, Lakomy R, et al. Expression of miRNA-106b in conventional renal cell carcinoma is a potential marker for prediction of early metastasis after nephrectomy. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29: 90. https://doi.org/10.1186/1756-9966-29-90, https://doi.org/10.1186/1756-9966-29-105

30. Berkers J, Govaere O, Wolter P, et al. A possible role for microRNA-141 down-regulation in sunitinib resistant metastatic clear cell renal cell carcinoma through induction of epithelial-to-mesenchymal transition and hypoxia resistance. J Urol 2013; 189(5): 1930–8. https://doi.org/10.1016/j.juro.2012.11.133

31. Prior C, Perez-Gracia JL, Garcia-Donas J, et al. Identification of tissue microRNAs predictive of sunitinib activity in patients with me­ta­static renal cell carcinoma. PLoS One 2014; 9(1). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086263

32. Huang J, Dong B, Zhang J, et al. miR-199a-3p inhibits hepatocyte growth factor/c-Met signaling in renal cancer carcinoma. Tumour Biol 2014; 35(6): 5833–43. https://doi.org/10.1007/s13277-014-1774-7

33. Yamasaki T, Seki N, Yamada Y, et al. Tumor suppressive microRNA 138 contributes to cell migration and invasion through its targeting of vimentin in renal cell carcinoma. Int J Oncol 2012; 41(3): 805–17.

34. Yu G, Li H, Wang J, Gumireddy K, et al. miRNA-34a suppresses cell proliferation and metastasis by targeting CD44 in human renal carcinoma cells. J Urol 2014; 192(4): 1229–37. https://doi.org/10.1016/j.juro.2014.05.094

35. Li S, Chen T, Zhong Z, et al. MicroRNA-155 silencing inhibits proli­feration and migration and induces apoptosis by upregulating BACH1 in renal cancer cells. Mol Med Rep 2012; 5(4): 949–54.

36. Chen B, Duan L, Yin G, et al. miR-381, a novel intrinsic WEE1 inhibitor, sensitizes renal cancer cells to 5-FU by up-regulation of Cdc2 acti­vities in 786-O. J Chemother 2013; 25(4): 229–38. https://doi.org/10.1179/1973947813Y.0000000092

37. Wang J, He J, Su F, Ding N, Hu W, Yao B, Wang W, Zhou G. Rep­ression of ATR pathway by miR-185 enhances radiation induced apoptosis and proliferation inhibition. Cell Death Dis 2013; 4: e699. https://doi.org/10.1038/cddis.2013.227

38. Schiffgen M, Schmidt DH, von Rücker A, et al. Epigenetic regulation of microRNA expression in renal cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun 2013; 436(1): 79–84. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.061

39. Lin J, Horikawa Y, Tamboli P, et al. Genetic variations in microRNA-related genes are associated with survival and recurrence in patients with renal cell carcinoma. Carcinogenesis 2010; 31(10): 1805–2. https://doi.org/10.1093/carcin/bgq168

40. Sekar VT, Mohanram RK, Foygel K, et al. Therapeutic Evaluation of microRNAs by Molecular Imaging. Theranostics 2013; (3): 964–985. https://doi.org/10.7150/thno.4928

---