Hungarian Society of Urology
  
  

2018-2 —- Full Articles

A Német Urológus Társaság első kongresszusának budapesti sajtója

DOI: 10.22591/magyurol.2018.2.romicsi.82

Authors:
Engert Zoltán Vendel dr., Molnár István dr., Fokiné Marton Györgyi, Simon Krisztina
Markusovszky Kórház, Urológiai osztály, Szombathely (osztályvezető: Engert Zoltán Vendel dr.)

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2018 | 30. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

1907 a k. und k. boldog évei közé tartozott. Ebben az évben lett Ausztriában általános a választójog. Hágában megtartották a 2. Békekonferenciát; nem sok eredménnyel. A Hymen-hírek között olvashatjuk, hogy gróf Széchenyi Mária és Windischgrätz herceg házasságot kötöttek.

Az 1907. október 2. és 5. között tartott kongresszust Bécsben szervezték meg. Három magyarországi orvosi lap is részletesen tárgyalta a kongresszust. „A szakcongressusok megszokott külsőségeit felülmúló ünnepélyességgel nyílt meg a fenti társaságnak I. congressusa. Egy főherczeg, a kormány képviselői, a teljes facultás, az orvosegyesület, nagy ünnepi közönség, igen sokan a birodalomból, néhány franczia, amerikai, holland és mi magyarok igen szép számban, Ausztriából pedig mindenki.”

A fenti sorokkal kezdi beszámolóját az Orvosi Hetilap, amelyet TÁRCZA rovatában olvashatunk. (Az Orvosi Hetilap a 6. legrégebbi európai orvosi folyóirat, mely alapítása óta, 1857-től folyamatosan megjelenik [1. ábra].)

A kongresszus elnöke professzor Frisch. A kezdő előadásokat három sebész tartotta: Küsser és Eiselsberg a vesedaganatok diagnosztikájával és terápiájával, Kümmel a vesekövek kezelési lehetőségeivel foglalkozott. A főreferátumok után a technikai újdonságokról volt szó: a cisztoszkópia alkalmazásáról, a húgycső-katéterekről, és mint legfrissebb innovációról, a röntgendiagnosztikáról. Nyilvánvalóan még nem vált szét a nefrológia és az urológia. Posner az albuminuriáról tartott referátumot, sok esetet is ismertettek, összesen 87 bejelentett előadás volt.

Az orvosi lap hasábjain egy külön kis hirdetés szólt arról, hogy aki a Német Urológus Társaság (DGU) tagja szeretne lenni, annak dr. Háberern Jonathannál kell jelentkezni, három ajánló levelével a megadott címen: Budapest IV. Mária-Valéria utcza 5. A Magyar Urológus Társaság 17 évvel később alakult meg.

Az Orvosok Lapja október 24-i számában Weisz Ferenc doktor számol be a kongresszusról (2. ábra). A beszámoló a fent említett békeidőt tükrözi. „Szép, verőfényes napok – valóságos nyári hangulat – volt a lefolyt kongresszusi napokon és a résztvevők nagy száma, meg a különböző országok képviselői szinte internationális jellegűvé tették azt; mert nemcsak Európa minden államából voltak résztvevők, nemcsak Amerika bírt képviselettel, de még a távol keletnek, a mindinkább előretörő sárga fajnak is volt 2 képviselője, 2 tokiói orvos személyében, kik bár szerényen a háttérben forgolódtak, de azért mindenütt láthatók voltak.”

A kongresszust Rainer nagyherceg nyitotta meg. Köszöntötte a résztvevőket Bienert belügyminiszter, Desnos, a Francia Urológus Társaság elnöke, Chrobak, a császári orvosegyesület elnöke és Frisch a kongresszus elnöke. Még az első nap előadást tartott Kotzenbert a vesevérzésről, a híres Voelcker a kromocisztoszkópiáról és a még ismertebb, Győrben született magyar, Zuckerkandl a tbc-ről. A második nap előadásai között a neves német Casper az anuriáról, Lenk az urémia patológiájáról értekezett. Minden valószínűség szerint a tudósító Weisz adott elő az autovakcina-terápiáról bakteriuriás betegekben. És ez mind már 1907-ben! Nem meglepő, hogy Picker, a gonorrhoeáról tartott nagy referátumot. Weisz megjegyzi, hogy a hosszan tartó viták miatt az idő elhúzódott és több előadást – többek közt a magyar Porosz előadását sem – nem tartottak meg. A harmadik nap eseményei között Weisz megemlíti, hogy minden résztvevő egy szivartárcát és a kongresszusról egy könyvet kapott ajándékba. Az előadások közül a szerző kiemeli Kümmel előadását a krioszkópiáról. A magyar Ráskay a prosztata-hipertrófia etiológiájáról, Lichtenstern a hólyagpapillomákról tartott előadást. Moskowitz a BPH röntgenbesugárzásáról értekezett, amiből nem lett rutin kezelési módszer.
Az esti fogadás a Stadtpark Coursalonjában volt.

A negyedik napon úgy tűnik nefrológiai témák kerültek előtérbe. Noorden ismét az albuminuriáról, Posner a nephritisről tartottak referátumot. Három magyar is szerepelt ismét, Feleky, Emődy és Remete. Az új tiszteletbeli tagok az alábbiak lettek: English (Bécs), Guyon (Párizs), Harrison (London), Israel (Berlin), Küster (Charlottenburg).

Az új levelező tagokat az 1. táblázatban ismertetjük.

 

Létezett egy németnyelvű orvosi lap is 110 évvel ezelőtt: a Pester Medizinisch-Chirurgische Presse (3. ábra). Ennek szeptember 29-i számában néhány különlegességről is olvashatunk a kongresszussal kapcsolatban. A kongresszusi résztvevők számára kórház-, illetve urológiai osztály-látogatásokat is terveztek. Így az Allgemeine Poliklinikba (Mariannengasse 10), Frisch osztályára (Rudolfiner Haus, Billrothgasse 78) és az Izraelita Kórházba a Währinger Gürtel 98-ba. Ugyancsak Zuckerkandl osztályára; a címét nem közölték. Két nappal később szintén kora reggel az I. és II. sz. Sebészeti Klinikára is szerveztek látogatást. Mindkettő az Alsel Str. 4-ben volt.

A hölgyekről sem feledkeztek meg. Kéretnek a hölgyek minden ünnepi eseményen részt venni. Egy kirándulást is szerveztek a Hochschneebergre.

Rövid beszámolómból látszik, hogy a negyven éve fennálló monarchia és a körülbelül ugyanennyi idős Németország nyelvileg, kulturálisan, tudományosan egy nagy egységet képviselt. A német társaság kongresszusát Bécsben tartja, az Osztrák Urológus Társasággal karöltve, amelyet egyébként egy magyar alapított (Zuckerkandl). Ennek nyomait láthattuk 20-30 éve az osztrák–magyar közös kongresszusokon és a kiterjedt, széles magyar–német urológiai kapcsolatokban is.
Legyen ez így tovább is!

 

Romics Imre dr.


75 év – Az urológia története a Markusovszky Kórházban

DOI: 10.22591/magyurol.2018.2.engertz.77

Authors:
Engert Zoltán Vendel dr., Molnár István dr., Fokiné Marton Györgyi, Simon Krisztina
Markusovszky Kórház, Urológiai osztály, Szombathely (osztályvezető: Engert Zoltán Vendel dr.)

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2018 | 30. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Egészségügy Szombathelyen

Az Emberbarátok Kórháza (jelenleg a Vakok Intézete) 1829-ben nyitotta meg kapuit (1.

Honvéd Kórház vagy Csapatkórház (ma a 11-es Huszár úti Pszichiátriai Kórház) 1879-re készült el. Ez egy több különálló épületből álló, 4 osztályra tagozódó katonakórház volt, amely az első világháború végén „Vasvármegye és Szombathely város Közkórháza” néven polgári kórházzá alakult át és maradt 1929-ig, az új Megyei Kórház megnyitásáig (2. ábra).

1910-re készült el Rauscher Miksa tervei szerint és 1911-ben kezdte meg működését a Fehér Kereszt Gyermekkorház.

Fehér Kereszt Gyermekkórház

Ez volt hazánkban az első vidéki gyermekkórház.

Az I. világháború után a Fehérkereszt Egylet anyagi nehézségekkel küzdött, ezért 1923-ban a kúriaszerű szép épület a megye kezelésébe került és az ápolást végző Annunciáta apácák – 1920-as, szombathelyi alapítású apácarend – lakóhelye mellett orvosi ebédlő, könyvtár és kápolna is működött itt.

A II. világháború után az épületben nyert elhelyezést a Megyei Tanács Rendelőintézete. Később a Fehér Kereszt Egyesület Gyermekkórháza épületében volt sokáig – többszörös átalakítás és emeletráépítés után – az urológiai osztály is (3. ábra).

Vasvármegye és Szombathely Város Közkórház alapítása

Az első világháború idején 1915-ben érkezett Szombathelyre Pető Ernő sebészorvos (4. ábra). Pető alapította 1919-ben Vasvármegye és Szombathely Város Közkórházát a volt Honvéd Kórház helyén (5. ábra). Egy idő után a katonakórház kicsinek bizonyult, és nagy nehézségek árán, de sikerült elérnie egy új kórház építését. Pető azt is elérte, hogy az eredetileg a Kálvária melletti dombra kiszemelt, s már telkekkel is rendelkező kórház építkezési helyét a 11-es huszárok által korábban gyakorló és lóversenycélokra használt területre (jelenlegi helyére), a Fehér Kereszt Gyermekkórház mögött elterülő rétre helyezzék át. A dombtetőn ugyanis a kórház ki lett volna téve az időjárás viszontagságainak, s az a vasúttól és városközponttól is messze foglalt volna helyet.

Mai épülettömb

A mai épülettömb 1929-re épült fel Jakabffy Zoltán tervei alapján, 3 év alatt (6. ábra). Az 1929. szeptember 1-jén átadott, 11 épületből álló komplexum eredetileg 600 ágyas lett volna, de módosítottak a terveken, 1000 ágyasra bővítették. Vasvármegye és Szombathely Város Közkórházának avatóünnepsége országos rangú eseménynek számított, részt vett rajta maga Horthy Miklós kormányzó is (7. ábra). A hatalmas kórháztömb pompás, szép ősparkban épült fel, különösen széppé teszi gyönyörű épületein kívül a parkot kettészelő Gyöngyös patak, igen szép part menti növényzetével és hídjaival. Az ideálisan szép fekvése rendkívül barátságossá teszi. Az új kórház első igazgatója dr. Pető Ernő volt, aki évtizedeken át a sebészeti osztályt is vezette.

Az urológia története Szombathelyen

Szombathelyen az urológiai szakellátás 1942-ben vette kezdetét, mikor dr. Zoltán Tibor Marosvásárhelyről ide került (8. ábra). Ezt megelőzően a szakma alapjait barátjával, Noszkay professzorral együtt a Szt. János Kórházban Rihmer professzor mellett volt módja elsajátítani. 1942-ben a minisztérium két önálló urológiai sebészeti osztály létesítését rendelte el Kassán, illetve Szombathelyen. Dr. Zoltán Tibor mindkét helyre meghívást kapott osztályvezető főorvosi állás betöltésére, és ő a szombathelyi ajánlatot fogadta el. Ezzel megalakította vidéken az első urológiai osztályt 20 ággyal, ami két kórtermet jelentett a sebészeti osztályon.

(1992-ben, az osztály alapításának 50. évfordulóján megkérdezték Zoltán Tibortól: miként is kezdődött? Mire ő: nehezen indult az ügy, hiszen 1942-ben, a II. világháború legnehezebb évében kerültem Szombathelyre. Amikor kineveztek, találkoztam a megye főispánjával, szívesen fogadott. Jöttem hát, jelentkeztem és az igazgatótól kértem műszereket. Mire azt mondták: menjek a bőrgyógyászatra, ott van minden. Mentem, s hallom ám: minek vagyok én itt? Hiszen amit ők csinálnak, az az urológia… Képzelhetik, innét kellett elmozdulni.)

Kezdetekben az urológiai osztály önálló műtővel még nem rendelkezett, elhelyezése és ellátása is igen szerény volt. Az 1944-ben kialakított 40 ággyal aztán szervezetileg is függetlenné vált az urológia. Az első beosztott orvos, dr. Németh János 1945-ben lépett be. Ő később 1956-ban a szolnoki kórházban vette át az urológiai osztály vezetését. Ugyancsak erről az osztályról került ki később dr. Megyeri István a veszprémi, dr. Eső Ernő az ajkai kórház urológiai osztályának élére. Kórházi főorvosként tevékenykedett még dr. Halmai Tibor, aki a budapesti urológiai klinikáról jött Szombathelyre. A MÁV szakrendelőjében dr. Torjay Valter dolgozott. Az ágyak száma 1951-ben 40-ről 50-re emelkedett.

1954-ben az osztály a volt, úgynevezett Emberbaráti Kórházba költözött, ekkor 50-ről 70-re nőtt az ágyak száma (9. ábra). Ebben az időben csak a budapesti Urológiai Klinika, illetve a Szt. János Kórház urológiai osztálya volt nagyobbnak tekinthető.

Az 1960-as években az osztályon dolgozott dr. Faludi Jenő, dr. Erményi Géza, dr. Mészáros István. 1966-ban dr. Zoltán Tibor vezetése alatt kezdte urológiai tevékenységét dr. Pánykó Éva főorvosnő, aki 2008-as nyugdíjba vonulásáig lelkes tagja volt a szombathelyi urológus csapatnak. De továbbra is aktív urológiai tevékenységet folytatott egészen 2016-ban bekövetkezett haláláig.

A kórházi rekonstrukció egyik első lépése az akkori rendelőintézet (korábban Fehérkereszt Gyermekkórház) átalakítása volt. 1968-ban miután megépült az új Megyei Rendelőintézet (a mostani Március 15. téren), az urológiai osztály a kiköltözött rendelők helyére került, ahol korszerű elhelyezést nyert (10. ábra). Egy aszeptikus és egy szeptikus, később endoszkópos műtő került kialakításra csatolt kiszolgáló helyiségekkel és posztoperatív szobával.

Zoltán Tibor dr. (ld. 8. ábra) megteremtette a korszerű műszerpark alapjait. Több műtéti és diagnosztikus eljárást hazánkban az elsők között végzett. Nagy rutinnal és biztonsággal végezte a transvesicalis prosztataműtéteket, előtérbe helyezte a vese, illetve hólyag szervmegtartó sebészetét. A hazai urológia egyik nagy öregjeként 1975-ben ment nyugdíjba. Az urológia fejlődésében felismerte a helyes irányt, és ennek megfelelő magas színvonalon dolgozott az osztály. Rendszeresen találkozott barátjával, Noszkay professzorral hol a János Kórházban, hol Szombathelyen, hol Zoltán főorvos balatoni nyaralójában, megbeszélve szakmai tapasztalataikat. A budapesti Urológiai Klinika vezető munkatársai is több alkalommal meglátogatták az osztályt. A szombathelyi urológiai osztály a dunántúli szakellátás egyik vezető központjává vált.

Zoltán főorvos nyugdíjazása után az osztályt 13 éven át dr. Vecsey Dénes kandidátus vezette (11. ábra), aki a soproni urológiai osztály éléről került kórházunkba. A tudományos munka fellendítésében komoly érdemei voltak, és az országban az elsők között szervezte meg a daganatos betegek rendszeres, protokoll szerinti kemoterápiás, citosztatikus kezelését. Az osztály műszerparkja is gazdagodott ezen idő alatt. Behatóan foglalkozott a szövetragasztó urológiai sebészeti alkalmazásával, illetve a prostatectomia kapcsán a vérzés- és trombózis-profilaxis kérdésével. Bevezette a prosztata tű- és aspirációs biopsziát. A magyar és osztrák urológus társaságok közös ülésének egyik kezdeményezője, az első rendezvény szervezője volt.

Az osztály vezetését 1988-tól dr. Molnár István vette át (12. ábra), aki a budapesti Péterffy, illetve Szt. János Kórházi Gyarmathy főorvos, illetve Wabrosch professzor mellett szerzett tapasztalatait igyekezett hasznosítani. Az osztály uro-onkológiai, sebészeti tevékenysége kiszélesedett. Az endourológiai tevékenység napi rutinná vált. Új profilként bevezetésre kerültek húgycsőplasztikai műtétek és vizeletinkontinencia megszüntetését szolgáló műtéti eljárások. A vidéki osztályok közül elsők között került bevezetésre 1992-ben a vese- és uréterkövek extracorporalis zúzása. Az országban az elsők között rendelkezett a szombathelyi urológia önálló UH-készülékkel és korszerű képerősítővel, amely a szakmai munkához jelentős segítséget nyújtott. 1993-ban önálló korszerű endoszkópos műtő kialakítására került sor, amely tovább javította a feltételeket.

Az osztály az alapításának 50. évfordulóját a Magyar Urológus Társaság kihelyezett ülése keretében ünnepelte 1992. május 15-én, amikor is a helyi szakmai tevékenység teljes spektruma bemutatásra került (13. ábra). A magyar urológia történetében egyedülálló módon az alapítás 50. évfordulóját együtt ünnepelhette az osztály az alapító Zoltán Tibor főorvossal. Sajnos ő még az év novemberében elhunyt.

Dr. Bán István, dr. Vas János és dr. Szalay István szintén a szombathelyi urológia dolgozói voltak. Dr. Szigeti András a szombathelyi MÁV Rendelőintézetben főorvosa, majd 1990-től igazgatója volt. 1994-ben Szombathelyről Bádenbe került és vált az ottani urológia osztály meghatározó személyévé, osztályvezető helyettes főorvosává dr. Catomio István. Dr. Tállai Béla a debreceni urológiai klinikára távozott, ahol tudományos minősítést szerzett. Jelenleg Dubaiban dolgozik. Dr. Mihalecz Károly és dr. Rada Gábor pár éves urológiai tapasztalatgyűjtés után távoztak Szombathelyről. Dr. Nagy János 12 évig volt az osztály dolgozója.

Dr. Varga László főorvos 1981-ben került az osztályra. 2012-ben a MÁV urológiai szakrendelésének vezető főorvosa lett és a körmendi urológiai szakrendelésen is ő dolgozik. 1984-ben került az osztályra, és a mai napig az urológiai szakrendelésen dolgozik dr. Scheid Sándor urológus-andrológus adjunktus. 1985-től tagja az orvosi karnak dr. Hajós György főorvos, 2000-től pedig dr. Könyves Károly adjunktus.

A környező megyék urológusaival kialakított szakmai kapcsolatot szorosabbá tette, gazdagította az osztályok közti sportvetélkedők megszervezése Vasszécsenyben, amely hagyományossá vált és kerete, tartalma egyre szélesedett. Ennek legszebb példája volt az 50. jubileumi rendezvény, amelynek keretében lebonyolításra került az Urológusok Országos Teniszversenye (14. ábra).

Az ágyak száma 1995-ben a korábbi 70-ről 55-re, majd 2000-ben 40-re, 2001-ben pedig 34-re csökkent.

Az osztály vezetésére 2001 májusától dr. Engert Zoltán Vendel PhD kapott megbízást (15. ábra), aki az Orvostovábbképző Intézet/Egyetemen, az Ulmi Urológiai Klinikán, illetve az MH. Közp. Honvédkórházban szerzett szakmai gyakorlatával gazdagította az osztály korábbi tevékenységét és fejlesztette azt tovább. Az uro-onkológiai műtéti tevékenység palettája kiszélesedett. Új profilként bevezetésre került a nyílt radikális prostato-vesiculectomia kismedencei lymphadenectomiával, amely műtéti típusból az egyik legnagyobb anyaggal rendelkezünk hazánkban. A radikális cystectomia+kiterjesztett lymphadenectomi+hólyagpótló műtétek szintén a rutin tevékenység részét képezik, ami kiegészült nőknél a teljes kismedencei exenterációval. Az ureteroszkópia napi gyakorlattá vált akár flexibilis eszközökkel is! Az antiinkontinens műtétek kibővültek a TVT-szalagplasztikákkal, sacro-colpofixatioval. Ez elmúlt évtized vívmánya a laparaszkópia is bevezetésre került. A T1-2 stádiumú vesetumorok döntően már e módszerrel kerülnek operálásra. E mellett jól használható szervmegtartó vesereszekcióknál, vesemedence-plasztikáknál, a veseptosis megszüntetésénél, az antiinkontinens és a hereviszér-műtéteknél is. Az osztály tevékenysége elismeréseként bekerült az ország nyolc III., azaz a legmagasabb progresszivitási szintű intézmény közé!

A korábbi hagyományokat követve továbbképzés jellegű rendezvényeket szerveztünk a dunántúli urológusok részvételével Vasszécsenyben, Szelestén, Bükön. Ez volt a Transdanubia Urológus Találkozó, amelyből később a Magyar Urológus Társaság Dunántúli Szekciója kifejlődött (16. ábra).

2004 decemberében az osztályunk a központi sebészeti tömb földszintjére költözött. 2005-től az uro-onkológiai betegek komplex kezelése szakmai egyeztetés során, onkoteam keretében történik. Törekszünk a multimodularis terápiák alkalmazására és erre van is lehetőség, mivel az intézet Onkológiája szintén III-as progresszivitási szintű, felszerelve 3T MR-rel, CT-szimulátorral, lineáris gyorsítóval és egyéb onko-radiológiai lehetőséggel. Szintén 2005-ben a benignus prosztata-hiper­pláziás betegek új alternatív kezelését vezettük be, a prosztata termoterápiát.

2005-ben dr. Márkus Endre, 2006-ban dr. Farkas József főorvosokkal, 2008-ban dr. Rajnai Ildikó szakorvossal bővült az orvoslétszám. 2007. április 1-től az aktív ágyaink száma 34-ről 24-re csökkent. 2007 júliusában az urológiai osztály a sebészeti tömb II. emeletének keleti szárnyára költözött, az átépítések után a betegek elhelyezése Európai színvonalúvá vált. Mi felügyeljük a velünk egy szinten lévő sebészeti-VIP részleget is.

Jelenleg 25 aktív, 2 szubintenzív, 2 szeptikus, 4 krónikus és 7 ambuláns/egynapos sebészeti ágy tartozik az osztály keretébe. Rendelkezünk két műtővel, egy a nyílt, egy az endoszkópos operációk számára. Cisztoszkópos és az ESWL helyiségünk is önálló egység. Az elmúlt évek szakmai szempontból jelentős előrelépése az urodinamikai vizsgálatok lehetőségének megteremtése. Folyamatban van az önálló urodinámiás helyiség kialakítása is. Egymás mellett dolgozik az urológiai szakrendelés és szakambulancia, így azonnali konzultációra is lehetőség van. Mindkettőben, sőt a műtőben is telepített UH-készülékkel rendelkezünk. Ezekkel és a C-karú képerősítővel a képalkotó lehetőségünk adott. A vese-, a prosztata-biopsziák, a TRD-behelyezések, a perkután műtétek csak célzottan történnek.

2012-ben dr. Vecsei Anna és dr. Halász Csaba rezidensekkel bővült az orvosi létszám, 2014–2016-ig dr. Keresztes Tamás rezidens is nálunk dolgozott.

Szakmai munka mellett figyelemre méltó tudományos tevékenység az urológián

A szombathelyi urológiai-sebészeti osztály a szakmai munka mellett figyelemre méltó tudományos tevékenységet is végez. Bel- és külföldi tudományos rendezvényeken rendszeres előadásokkal szerepel és folyóiratokban napjainkig több közlemény jelentetett meg. Egy alkalommal nemzetközi szaklapban korábbi cikkét citálták! Az osztályvezető tagja a Magyar Urológus Társaság Vezetőségének, a Német és a Bajor Urológus Társaságnak is. 2011-ben a Pécsi Janus Pannonius Tudományegyetem Szenátusa címzetes egyetemi tanári kitüntető címet adományozott neki.

A szombathelyi urológiai osztály töretlenül a régi irigyelt egységében, jó hangulatában működik tovább.


The role of human papillomavirus in the penile cancer (summary of the PhD dissertation)

DOI: 10.22591/magyurol.2018.2.damasdim.69

Authors:
Damásdi Miklós dr., Pytel Ákos dr., Kovács Gyula dr., Szántó Árpád dr.
Pécsi Tudományegyetem Klinikai Központ Urológiai Klinika, Pécs (igazgató: Szántó Árpád dr.)

Summary

Objective: Based on our present knowledge and evidence, phimosis, chronic inflammation (balanoposthitis, balanitis xerotica obliterans), penile lesions, UVA radiation, smoking, promiscuity, prior condyloma and HPV infection are considered a clear risk factor. The question arises whether the HPV affected primary tumor, an advanced process, clinically positive or possibly the involvement of the lymph nodes of the lymph nodes affected by HPV involvement, or the presence of the same subtypes, oncogenic HPV types in both tissue environments.
Patients, methods: Between 2002 and 2012, during operations of malignant penile cancers in the Department of Urology, University of Pécs, tissue samples were taken from both the primer tumour and the regional lymph nodes. The collection and processing of tissue samples was carried out with the permission of the PTE ÁOK Ethics Committee (Ethical Approval Number: 4828).
In our clinical studies we studied the HPV expression is issue samples and biological markers that correlated with the progression of penile tumors, and we investigated the protective role of toll-like receptor 4 (TLR4) in the formation of penile tumors.
Results: In our clinical study 16/31(51.61%) patients were isolated high malignant HPV DNA from the primary tumor, and in 3/31 cases were detected HPV from its regional (inguinal) lymph nodes. In further molecular biological studies and typing processes, in 13 of the 16 high-malignant HPV positive primary tumors, the high sensitivity test method was used to characterize. Types of HPV 16 in all 10 patients (76.92%) and 3 (23.07%) HPV 51, 82, 59 types were confirmed. In the 3 patients with HPV analysis of both primary and lymph node positive HPV 16 types were positive. In the clinical and pathological studies associated with molecular biology, 47% pTa-pT1 and 53% pT2-pT4 localized HPV positive cases were confirmed. A reverse correlation between HPV infection / TLR4 expression in penile cancer can be observed (compared to cervical cancer). TLR4 expression can be used as a biological marker to detect Of the biological markers involved in the clinical trial, the mTOR, EZH2 and RARRES1 immunohistological expression have a significant correlation with the progression of the penile tumors.
Conclusions: Both HPV-associated and HPV-independent mechanisms can lead to malignant processes (different pathways). We first introduced the difference between HPV infection and TLR4 expression in the penile tumor. Increased TLR4 expression indicates HPV negative tumors, and p16INK4a expression increases in HPV positive penile cancer. Our data suggest that TLR4 receptor expression protects the long-term presence of viral infection. We identified three new prognostic markers. Patient vaccination in the light of this clinical study would be absolutely justified, as the incidence of HPV 16/18 types in our region is far more common with other non-HPV 16-18 types. In the case of mTOR positivity (66%) the possibility of therapeutic use of mTOR inhibitors may be included.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2018 | 30. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A hímvessződaganatok kockázati tényezői a fitymaszűkület, a krónikus gyulladások (balanoposthitis, balanitis xerotica obliterans), a hímvesszőt ért sérülések, az UVA-sugárzás, a dohányzás, a promiszkuitás, a korábbi condyloma- és HPV-infekció. Felmerül a kérdés, hogy a HPV-érintett primer daganat esetén, illetve az eltávolított nyirokcsomó daganatos érintettsége esetén a csomók HPV-érintettsége vajon összefüggést mutat-e, illetve azonos szubtípusok, onkogén HPV-típusok jelenléte kimutatható-e mindkét szöveti környezetben.
Beteganyag, módszer: A Pécsi Tudományegyetem Urológiai Klinikáján 2002–2012 között malignus hímvessződaganat miatt elvégzett műtéti beavatkozások során mind a primer tumorból, mind pedig a regionális nyirokcsomókból vettünk szövetmintákat. A szövetminták gyűjtését és feldolgozását a PTE ÁOK Etikai Bizottság engedélyének birtokában végeztük (etikai engedély száma: 4828). Kutatásaink során a primer tumorban, valamint az inguinális nyirokrégióban vizsgáltuk a humán papillomavírus jelenlétét, kerestünk olyan biológiai markereket, amelyek a hímvessződaganatok progressziójával összefügghetnek, illetve vizsgáltuk a toll-like receptor-4 (TLR4) protektív szerepét a hímvessződaganatok kialakulásában.
Eredmények: A vizsgálatba bevont 31 betegnél 16 esetben tudtunk a primer daganatból magas malignitású HPV DNS-t izolálni (51,61%), és 3 esetben tudtunk a hozzá tartozó regionális (inguinalis) nyirokcsomókból HPV-t kimutatni. A 16 magas malignitású HPV-pozitív primer daganatos beteg közül 13 esetben tudtuk a magas szenzitivitású vizsgáló módszerrel a tipizálást elvégezni. 10 betegnél (76,92%) HPV 16 szubtípus, 3 esetben (23,07%) HPV 51, 82, 59 szubtípusok igazolódtak. Azon 3 betegnél, akiknél mind a primer, mind pedig a nyirokcsomó HPV-analízise pozitív eredménnyel zárult megegyező HPV 16 szubtípust tudtunk kimutatni. A magas malignitású HPV-pozitív esetek 47%-ában pTa-pT1, míg 53%-ában pT2-pT4 stádiumú lokális folyamatok igazolódtak. A HPV-fertőzés/TLR4 expressziója között fordított összefüggés volt kimutatható a hímvessződaganatok esetén (szemben a cervicalis daganatokénál). A klinikai vizsgálatba bevont biológiai markerek közül az mTOR EZH2 és RARRES1 immunhisztológiai kifejeződése szignifikáns korrelációt mutat a hímvessződaganatok progressziójával.
Következtetés: Hímvessződaganatok esetén mind a HPV-asszociálta, mind pedig a HPV független mechanizmus a malignus folyamat irányába vezethet (más utat bejárva). A HPV-pozitív hímvessző malignus daganatok kórlefolyása a HPV-negatív esetekhez képest rosszabb, illetve a nyirokcsomó-pozitivitás esetén különösképpen rapid lefolyású.
Először mutattuk be a HPV-fertőzés és a TLR4-expresszió közötti különbséget a hímvessződaganatban. A TLR4-expresszió biológiai markerként használható a HPV-negatív tumorok kimutatásában (non-virális eredet) ugyanúgy, mint a p16-expresszió a HPV-pozitív daganatokéban (virális eredet). Adataink arra utalnak, hogy a TLR4-receptor expressziója megvéd a vírusfertőzés tartós fennállásától. Három új prognosztikai markert azonosítottunk. A betegek védőoltása a fenti klinikai vizsgálat tükrében feltétlenül indokolt lenne, hiszen régiónkban a HPV 16/18-as típusok előfordulása messze gyakoribb az egyéb non-HPV 16-18-as típusokhoz képest. Az mTOR-pozitivitás esetén (66%) fel lehet vetni az mTOR-gátlók terápiás alkalmazásának lehetőségét.

Bevezetés

A pénisztumor rizikófaktorait először a Karolinska Intézet állította össze az 1966 és 2000 között megjelent irodalmi közlemények adatai alapján (1). Esetkontroll-tanulmányok jelentős rizikófaktorként azonosították a fitymaszűkületet, a krónikus gyulladásos állapotokat (balanoposthitis, lichen sclerosis, balanitis xerotica obliterans) és az UVA (ultra violet A) foto-kemoterápiás kezelést. Jelen tudásunk és bizonyítékaink alapján a fitymaszűkület, a krónikus gyulladások (balanoposthitis, balanitis xerotica obliterans), a hímvesszőt ért sérülések, az UVA-sugárzás, a dohányzás, a promiszkuitás, a korábbi condyloma- és HPV-infekció (Humán Papillomavírus) tekinthetők egyértelmű kockázati tényezőnek.

A méhnyakrákkal szemben a HPV-fertőzés önmagában nem oka a hímvessződaganat kialakulásának, a primer daganatban 15-71%-ban ugyan kimutatható (2), prognosztikai faktorként történő alkalmazása sem egyértelmű. Bizonyos hímvessződaganat típusok között sokkal gyakoribb a kapcsolat (pl. basaloid, condylomatosus megjelenés 76%), mint egyéb (pl. verrucosus karcinóma 24,5%) megjelenési típusok között.

A hímvessződaganatok klinikai lefolyását, illetve a túlélést egyértelműen a nyirokcsomóstátusz határozza meg. A klinikailag negatív nyirokcsomók 5 éves daganatmentes túlélése 75-93%, a klinikailag igazolt kismedencei nyirokcsomó-érintettség esetén az 5 éves daganatmentes túlélés 20-34% közé esik (3). Felmerül a kérdés, hogy a HPV-érintett primer daganat esetén, előrehaladott folyamat, klinikailag pozitív, illetve esetlegesen az eltávolított szentinel nyirokcsomó daganatos érintettsége esetén a csomók HPV-érintettsége vajon összefüggést mutat-e, illetve azonos szubtípusok, onkogén HPV-típusok jelenléte kimutatható-e mindkét szöveti környezetben. Ha igen, a daganatos betegség klinikai lefolyásában mutatnak-e ezen betegek különbséget a kontrollpopulációhoz képest.
Kiterjedt kutatás és adatgyűjtés csak szórványosan folyik a férfiak között, a világ urológus társaságainak irányelvei érdemben nagyon keveset foglalkoznak a humán papillomavírussal.

Kutatásaink során a primer tumorban, valamint az inguinális nyirokrégióban vizsgáltuk a humán papillomavírus jelenlétét, kerestünk olyan biológiai markereket, amelyek a hímvessződaganatok progressziójával összefüggenek, illetve vizsgáltuk a toll-like receptor-4 (TLR4) protektív szerepét a hímvessződaganatok kialakulásában. Ezen kívül szerettük volna összefoglalni a HPV és a hímvessződaganatokról megszerzett tudást. A HPV kóroki szerepe ugyan lényegesen kisebb, mint a nők esetében, az ezzel kapcsolatos kutatás sok hasznot vonhat maga után: a védőoltásoknak a hímvessződaganatos esetekben is preventív szerepe lehet, emellett a HPV prognosztikai szerepére is fény derülhet.

Betegek és módszer

A Pécsi Tudományegyetem Urológiai Klinikáján 2002–2012 között malignus hímvessződaganat miatt elvégzett műtéti beavatkozások során mind a primer tumorból, mind pedig a regionális nyirokcsomókból vettünk szövetmintákat (1. táblázat). A mintákat további kórszövettani feldolgozásra küldtük, ahol a szövetek paraffin beágyazása történt meg. A szövetminták gyűjtését és feldolgozását a PTE ÁOK Etikai Bizottság engedélyének birtokában végeztük (etikai engedély száma: 4828).

A HPV-státusz meghatározása
A továbbiakban a retrospektív molekuláris vizsgálatokhoz a paraffin blokkokból 10 µm-es szövetmetszetek készültek, amikből a deparaffinálás után totál DNS-kivonást végeztünk HPV-kimutatás céljából. A DNS kivonásához a sejteket QIAGEN sejtfeltáró készülékkel (TissueLyser, Qiagen, Biomarker Ltd. Hungary) tártuk fel, majd a finomabb struktúrák bontását enzimatikus emésztéssel (Proteinase-K) végeztük. A DNS preparálása QIAGEN-kittel (QIAmp DNA FFPE Tissue Kit) történt, a gyártó utasításainak megfelelően. A HPV örökítő anyagának kimutatását vírusspecifikus TaqMan próbával (DiaSTD HPV Screening Kit, DIAGON) polimeráz láncreakció (PCR) alkalmazásával erősítettük fel, amely alkalmas a HPV minden genotípusának egyidejű kimutatására. A méréseket LineGene 9600-as valós idejű PCR-készülékkel végeztük, ahol az 530 nm-en megjelenő fluoreszcens jel detektálásával igazoltuk a mintában a HPV virális nukleinsav jelenlétét.

Szöveti microarray (Tissue microarray, TMA)
A vizsgálat során a karcinómát tartalmazó paraffin-blokkokat használtunk fel tissue microarray (TMA) készítéséhez. A tumoros blokkokból készített hematoxilin-eozinnal festett metszetek áttekintése során kijelöltük a mintavétel helyét. Ezt követően a kijelölt területnek megfelelően a paraffinba ágyazott szövet­blokkból Manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc. Sun Prairie, USA) készülék segítségével 0,6 mm átmérőjű szövethengereket emeltünk ki. Minden egyes tumorból, de különösen a különböző morfológiájú vagy grádusú területekkel rendelkező tumorokból több (3-5) mintát vettünk. Az így nyert szövethengereket az MTA1 készülék segítségével egy közös paraffin-blokkba ágyaztuk be, lehetővé téve az összes vizsgált tumor egy metszeten történő egyidejű vizsgálatát.

Immunhisztokémia
A TMA-ból készített 4 µm vastagságú metszetekből a paraffint xilol segítségével eltávolítottuk, majd a metszeteket leszálló etanol sorozatban rehidráltuk. Ezt követően az antigénfeltárás 10 mM nátrium-citrát pufferben (pH 6,0) vagy TE-pufferben (pH 9,0) történő kezeléssel értük el, amit a 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Hollandia) készülékben végeztünk el.

Az endogén peroxidáz aktivitás és a nem specifikus kötőhelyek blokkolása 1% normál lószérumot tartalmazó 3%-os hidrogén-peroxidban történt szobahőmérsékleten 10 percig. Ezt követően a metszeteket a primer antitesttel nedves kamrában 4 °C-on inkubáltuk.
Harminc percig történő HRP konjugált anti-nyúl másodlagos antitest (MACH4 Universal HRP-Polymer, Biocare Medical, Concord, USA) alkalmazását követően az előhívás AEC szubsztrát és DAB (DAKO Glostrup, Danemark) segítségével történt, majd a metszeteket Mayer hematoxilinnel festettük. Végül a metszetek kétszeres kiértékelése történt a klinikai adatok ismerete nélkül. A kiértékelést Leica LaborluxS mikroszkóppal végeztük a fotókat Leitz DMRBE mikroszkópra helyezett ProgRes C14 kamerával készítettük.

Az immunhisztológiai reakciók kiértékelése
A TLR4, P16INK4a és p53 immunhisztológia eredményét két alkalommal értékeltük ki a HPV-státusz ismerete nélkül. Az EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog), mTOR (mammaliam Target of Rapamycin), RARRES1 (Retinoic Acin Receprot Responder 1), MMP12 (Macrophage Metalloproteinase 12) kiértékelése a tumorok progressziójának ismerete nélkül történt. Mivel ezekkel az antitestekkel a pozitív sejtek aránya 80%-fölött volt, a százalékos arányt nem értékeltük ki paraméterként. Az értékelés kizárólag a reakció intenzitásán alapult: hiányzó, gyenge, közepes és erős festődés. Az E-cadherin valamint a vimentin immunhisztológia kizárólag egy-két esetben volt pozitív, így nem került kiértékelésre.

Statisztikai módszer
A HPV-pozitivitás, TLR4, p53 és p16-expresszió közötti összefüggést Pearson’s Chi square teszttel értékeltük. Az eredményt akkor tartottuk szignifikánsnak, ha a p-érték 0,05 alatt volt. A számításokat az SPSS (IBM Corporation, New York, USA, v24.0) programmal végeztük el (Fisher Extect Test).

Eredmények

A vizsgálati időszakban 47 beteg esetében távolítottuk el a primer tumort, illetve 35 esetben a regionális nyirokcsomókat, 24 esetben végeztünk dinamikus szentinel nyirokcsomó-eltávolítást. Az alkalmazott DNS-preparálási módszerrel megfelelő mennyiségű és minőségű nukleinsavat sikerült kinyernünk, amelyet a továbbiakban a virális nukleinsav kimutatásához használtunk fel. A végleges vizsgálatokban 35 beteg primer tumor és nyirokcsomó-mintáit teszteltük párhuzamosan. A feldolgozásba 31 beteg került bevonásra, 16 esetben tudtunk a primer daganatból magas malignitású HPV DNS-t izolálni, és 3 esetben tudtunk a hozzá tartozó regionális (inguinalis) nyirokcsomókból HPV-t kimutatni. A további molekulár biológiai vizsgálatok, illetve tipizálási folyamatok során a 16 magas malignitású HPV-pozitív primer daganatos beteg közül 13 esetben tudtuk a magas szenzitivitású vizsgáló módszerrel a tipizálást elvégezni. A tipizálás során 10 betegnél (76,92%) HPV 16 szubtípus, 3 esetben (23,07%) HPV 51, 82, 59-szubtípusok igazolódtak. Azon 3 betegnél, akiknél mind a primer, mind pedig a nyirokcsomó HPV-analízise pozitív eredménnyel zárult megegyező HPV 16-szubtípust tudtunk kimutatni.

A molekulár biológiai eredmények mellé rendelt klinikai, illetve patológiai vizsgálatok során a magas malignitású HPV-pozitív esetek 47%-ában pTa-pT1, míg 53%-ában pT2-pT4 stádiumú lokális folyamatok igazolódtak. A klinikai vizsgálat rámutatott arra, hogy azon 3 beteg, akiknél mind a primer, mind pedig a regionális nyirokcsomó pozitív volt, a primer daganat lokálisan előrehaladott (pT3-pT4), illetve kismedence nyirokcsomó-pozitivitást eredményezett. Mind a 3 betegnél kiterjesztett primer daganat eltávolítását (emasculinisatio) voltunk kénytelenek elvégezni, a rendelkezésre álló staging, illetve patológiai eredmények, a folyamat rapid előrehaladása miatt adjuváns kemoterápiás kezelés lett volna szükséges, azonban a betegek rossz compliance miatt a további onkológiai kezelés nem valósult meg.

A TLR4, P53 és P16ink4a immunhisztológiai vizsgálata hímvessződaganatokban
A TLR4 diffúz kifejeződést mutatott 17 hímvessződaganatban, míg 14 esetben nem találtunk immunreakciót. 16 HPV-pozitív hímvessződaganatból csak 4 mutatott TLR4-pozitivitást, ugyanakkor a 15 HPV-negatív daganatból 13 tumorban találtuk meg a TLR4-gén kifejeződését (1. ábra). A Pearson’s Chi square teszt szignifikans inverz korrelációt mutatott a HPV-pozitivitás és TLR4-immunreakció között (p=0,0006).

A p53 immunhisztológiai vizsgálata 16 hímvessző-karcinómában közepes vagy erős intenzitású magfestést mutatott. A 16 HPV-pozitív hímvessződaganat közül csak 5 tumor mutatott pozitív festődést a p53 antitesttel. A másik oldalon 15 HPV-negatív tumorból 11-ben (73%) tudtunk erős és diffúz sejtmag-pozitivitást kimutatni (2. ábra). A Pearson’s Chi square teszt szignifikáns korrelációt mutatott a hiányzó HPV-integráció és p53-immunreakció között (p=0,0191).

Kifejezett p16INK4a immunreakciót figyeltünk meg 10 hímvessződaganat citoplazmájában, illetve a tumor sejtmagban is. Mindegyik p16INK4a-pozitív malignoma HPV-pozitív volt. Ezzel ellentétben a HPV-negatív hímvessződaganatok nem mutattak p16INK4a-immunreakciót (3. ábra). Pearson’s Chi square teszt szignifikáns korrelációt mutatott a HPV-pozitivitás és a p16INK4a-fehérje kifejeződése között (p=0,0002).

A HPV-integráció és a TLR4, p16INK4a és p53-gének expressziójának összehasonlítása során két tumorcsoportot tudtunk elkülöníteni. A HPV-negatív tumor csoportban 10 hímvessződaganat volt mind TLR4-re mind p53-ra pozitív. A két marker koexpressziója szignifikáns volt (p=0,0198). A HPV-pozitív hímvessződaganatok pozitív immunreakciót mutattak a p16INK4a-antitesttel, míg a HPV-negatív esetekben nem tudtunk P16INK4a-pozitivitást kimutatni. Nemcsak a HPV kimutatása, hanem a három gén kombinált kifejeződése is egyértelműen meghatározta a hímvessződaganat különböző kialakulásának a valószínűségét. A HPV-szubtípus, TLR4, p16ink4a, p53-fehérjék összefüggése, valamint a progresszióval összefüggést mutató gének (EZH2, mTOR es RARRES1) kifejeződése a 2. táblázatban tekinthető meg.

Tumorprogresszióhoz társuló markerek immunhisztológiája
Számos tumorprogresszióhoz társított marker közül kiválasztottuk azokat, amelyeket még nem, vagy csak ritkán néztek meg hímvesszőtumorokban. Az EZH2 diffúz kifejeződést mutatott 17 hímvessződaganatban, míg 14 esetben nem találtunk immunreakciót. A 9 progressziót mutató hímvessződaganat közül 8 volt pozitív EZH2-re (90%), míg a 22 nem progrediáló hímvessződaganatból csak 8 esetben találtunk EZH2-pozitivitást. Érdemes megemlíteni, hogy a 14 EHZ2-negatív esetből csupán egyetlen hímvessződaganat progrediált. Az EZH2-immunreakció és a hímvessződaganat progressziója a Fisher’s Exact Teszt alapján szignifikáns összefüggést mutatott ki (p=0,021).

A humán makrofág metalloproteináz MMP12 a legtöbb hím­vesszőtumorban kifejeződött, csak 7 tumor volt negatív. A jobban differenciált elszarusodó laphámrákok többnyire MMP12-negatívok voltak. A tumorsejtek pozitivitása az enyhe festődéstől az erősen pozitív citoplazmatikus immunreakcióig változott. A 24 MMP12-pozitív esetből 9 hímvessződaganat progrediált (38%), míg a 7 negatív tumor remisszióban maradt. A tumorok stromájában különböző számban fordultak elő makrofágok, amelyek MMP12-pozitivitást mutattak. A statisztika nem mutatott összefüggést az MMP12-pozitivitás és a hímvesszőtumorok progressziója között.

Diffúz mTOR-pozitivitást találtunk 21 hímvessződaganatban. A pozitív festődés nem függött össze a tumorok szövettani típusával, a pozitív esetek közt mind anaplasztikus vagy jól differenciált elszarusodó laphámrák is előfordult. A 16 HPV-pozitív tumorból 10 mTOR-pozitív volt, ami ugyan nem szignifikáns, de valamilyen összefüggést sejtet (4. ábra). A 21 mTOR-pozitív tumorból 9 progrediált 12 pedig remissziót mutatott. Nem találtunk szignifikáns összefüggést az mTOR-pozitivitás és p53-pozitivitás között. Ellenben az mTOR expressziója és a tumorok progressziója közt szignifikáns összefüggést tudtunk kimutatni (p=0,012).
A mi anyagunkban a mindennapi rutinban használt és megbízhatóan működő E-cadherin és vimentin antitestet is megvizsgáltuk. A 31 hímvessző-karcinómából csak 5 esetben figyeltünk meg E-cadherin pozitivitást.

RARRES1-pozitivitást találtunk 16 hímvessződaganatban, 7 esetben erős immunreakciót figyeltünk meg a stromát infiltráló immunsejtekben. A RARRES1-pozitivitás nem függött össze a tumorok szövettani típusával, a pozitív esetek közt mind anaplasztikus vagy jól differenciált elszarusodó laphámrák is előfordult. A 16 HPV-pozitív tumorból mindössze 5 mutatott pozitív immunreakciót, míg a 15 HPV-negatív tumorból 11-ben találtunk RARRES1-pozitivitást Szignifikáns összefüggés volt a hímvessződaganatok progressziója és a RARRES1-gén kifejeződése között (p=0,045) (2. táblázat).

Megbeszélés

Mind a HPV-asszociálta, mind pedig a HPV-független mechanizmus a malignus hímvessző-elváltozás folyamat irányába vezethet, különbözve abban, hogyan aktiválja a már jól ismert vírus onkogéneket (E6 és E7), vagy direkt módon aktivál tumor szupp­resszor gén inaktiváló mechanizmusokat. Néhány tanulmány összefüggést vélt felfedezni a primer tumor HPV-fertőzés státusza és a daganatos betegség progressziója között. A HPV-pozitív és -negatív tumorok túlélési adatai között egyes tanulmányok szignifikáns különbséget tudtak kimutatni a HPV-pozitív tumorok javára, azonban ezzel ellentétes tanulmányok is megjelentek, amelyek nem tudtak kimutatni szignifikáns különbséget a HPV-pozitív és -negatív tumorok túlélési adatai között. Az első sikeres klinikai eredmények – az európai adatokkal hasonló módon – egyértelműen igazolták a HPV jelenlétét (55,4%) a hímvessződaganatokban, valamint a daganatokkal egy időben eltávolított regionális nyirokcsomókban (4). Az általunk elvégzett klinikai vizsgálatok az európai eredményekkel korrelálnak, a vizsgálati anyagban a HPV 16-szubtípus 76,92%-ban volt jelen, amely a méhnyakrákban a közép és kelet európai régióban vizsgált nő populációban előforduló HPV 16-os szubtípus arányának megfelelő. A HPV-pozitív esetek 53%-ában magas malignitású lokális patológiai stádiumba sorolhatók, ezen felül azon 3 beteg, akiknél mind a primer tumor, mind pedig az eltávolított nyirokcsomóblokk is pozitívnak bizonyult pT3-pT4 besorolást kapott. Következtetésként levonható, hogy a HPV-asszociálta hímvessző malignus daganatok kórlefolyása a HPV-negatív esetekhez képest rosszabb, illetve a nyirokcsomó-pozitivitás esetén különösképpen rapid lefolyású.

Vizsgálataink során először mutattuk ki a HPV genomikus integrációja és a toll like receptor 4 (TLR4) közötti szignifikáns inverz korrelációt (p=0,003). Eredményünk felveti a TLR4 protektív szerepet a HPV-infekcióval szemben. A szervezet immunrendszerének jelentős szerepe van a vírusinfekciók kivédésében. Erre utal az a tény is, hogy a HPV-pozitív méhnyakrák előfordulása sokkal gyakoribb immunszuppresszált egyénekben. A toll like receptoroknak jelentős szerepük van a természetes immunreakciók kiváltásában vírusinfekciók, köztük HPV-infekció esetében (5). Összesen 11 hasonló szerkezetű transzmembrán jelátvivő receptor TLR ismert. Amennyiben a TLR felismer egy idegen antigént, mint pl. egy vírus, aktiválja az NF-kB szignálrendszert és a gyulladásos citokinek valamint a természetes immunrendszer-fehérjék kifejeződéséhez vezet (6). Elmondhatjuk, hogy ellentétben az E6 és E7 vírus onkogénekkel a TLR4 szignál átvivő rendszer az immunreakciók megerősítéséhez vezet. Talán a TLR4 szerepét a HPV-infekcióval szemben akkor értjük meg a legjobban, ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy az esetek igen nagy többségében a HPV csak átmenetileg fertőzi meg a hámsejteket és csak kevés személyben alakul ki krónikus infekció (7). A HPV-infekció esetén a TLR4 aktiválása az azonnali, nem specifikus természetes immunreakcióhoz vezet, az adaptív immunreakció csak később és lassan alakul ki (8). Az azonnali természetes immunreakció attól függ, hogy a sejt azonosítani tudja a patogén vírust, mint idegen ágenst. A TLR-k jelfelismerő receptorok, amelyek felismerik a patogén mikrobák konzervált komponenseit és elindítják az természetes immunreakciót. A TLR4 felismeri a Gram-negatív baktériumok endotoxinját, a vírusokat, heat shock proteint, extracellular matrix komponenseket (9). A HPV felismerése esetén a TLR4 közvetített szignál az NFkB-n keresztül a gyulladásos citokinek és természetes immunrendszer fehérjék kifejeződéséhez vezet (10). Érdekes megemlíteni a TLR4 védő szerepével kapcsolatban a HPV16 gyakori előfordulását magas kockázatú vírusok közül. HPV-pozitív eseteink közül a HPV16 a tumorok 76,92%-ában fordult elő, míg a HPV51, HPV52 es HPV82 csak egy-egy esetben volt megfigyelhető. Ezt a különbséget azzal lehet megmagyarázni, hogy a HPV16 képes bizonyos esetekben a természetes immunreakciót kikapcsolni a TLR4 kifejeződés manipulálásával, és így a fertőzött sejtben tartósan megmarad, ami a genomikus beépülés egyik feltétele (11). Erre utal az a megfigyelés is, hogy a HPV16 mintegy 50-szer gyakrabban fertőzi meg krónikusan a cervix hámsejteket, mint az egyéb magas rizikójú HPV-típusok (12). A fej-nyaki laphámrákokban, hasonlóan a mi eseteinkhez, a TLR4 csökkent kifejeződését figyelték meg azokban a tumorokban, amelyekben a HPV-integrációt ki tudták mutatni (13). Vizsgálataink hasonló eredményhez vezettek a hímvessződaganatban, a TLR4 kifejeződése egy szignifikáns inverz asszociációt mutatott a HPV-pozitivitás tekintetében (p=0,0006). Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a TLR4 expressziójának jelentős szerepe van a HPV-vírusinfekció leküzdésében.

Következtetés

Összefoglalva, először mutattuk be a HPV-fertőzés és a TLR4-expresszió közötti különbséget a hímvessződaganatban. A megnövekedett TLR4-expresszió HPV-negatív tumorokat jelöl, a p16INK4a-expresszió fokozódása pedig HPV-pozitív hímvessződaganatos betegekben jelentkezik. Adataink arra utalnak, hogy a TLR4-receptor expressziója megvédi a vírusfertőzés tartós fennállását. A HPV-fertőzés és annak a p53-expresszióval való inverz kapcsolata a HPV-hez nem kapcsolódó patogenézisre utal. Vizsgálataink alapján az alábbi következtetésre jutottunk:

n A hímvessződaganatokban mintegy 76,92%-ban a HPV 16-os szubtípus integrációnak van kóroki szerepe. A 2008-ban FED-engedélyt kapott férfi populáció bivalens és quadrivalens oltóanyagainak alkalmazása a fenti klinikai vizsgálat tükrében feltétlenül indokolt lenne, hiszen régiónkban a HPV 16/18-as típusok előfordulása messze gyakoribb az egyéb non-HPV 16/18-as típusokhoz képest.

  • A rutin patológiai vizsgálatok során fel lehet használni a p16-pozitivitást a HPV-integráció gyanújának felvetésére.
  • Elsőként mutattuk ki, hogy a TLR4-receptort kifejező hámsejtek sokkal ellenállóbbak a krónikus HPV-infekcióval és így a HPV integrációjával szemben. A HPV- és p16-pozitivitás egy virális patomechanizmust, míg a TLR4 valamint a p53 kifejeződése egy non-virális tumor keletkezést támaszt alá.
  • Az mTOR, EZH2 és RARRES1 immunhisztológiai kifejeződése szignifikáns korrelációt mutat a hímvessződaganatok progressziójával.
  • Az mTOR a hímvessződaganatok két harmadában (66%) kifejeződik, így az mTOR-pozitivitás esetén fel lehet vetni az mTOR-gátlók terápiás alkalmazásának lehetőségét.

 

References

1. Dillner J, et al. Etiology of squamous cell carcinoma of the penis. Scand J Urol Nephrol 2000; (Suppl): 189. https://doi.org/10.1080/00365590050509913

2. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, Ayala G, Cubilla AL, Quint WGV, Pirog EC. Detection and Typing Human Papillomavirus DNA in Penile Carcinoma (Evidence for multiple independent pathqays of penile carcinogenesis). American Journal of Pathology 2001; 159(4): 1211–1218. ISSN 0002-9440. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62506-0

3. EAU Guidlines 2017.

4. Heidman DA, Waterboer T, Pawlita M. Human papillomavirus 16 is the predominant type etiologically involvedin penile squamous cell carcinoma. Journal of clinical Oncology 2007; 25(29): 4550–4556. ISSN 2218–333. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.12.3182

5. Daud 11, Scott ME, Ma Y, Shiboski S, Farhat S, Moscicki AB. Association between toll-like receptors expression and human papillomavirus type 16 persistence. Int J Cancer 2011; 128: 879–886. https://doi.org/10.1002/ijc.25400

6. Carpenter S, O Neill LAJ. How important are Toll-like receptors for antimicrobial responses? Cellular Microbiology 2007; 9: 1891–1901. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2007.00965.x

7. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ and Munoz N. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: 12–19. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F

8. Frazer IH. Interaction of human papillomaviruses with the host immune system: a well evolved relationship. Virology 2009; 384: 410–414. https://doi.org/10.1016/j.virol.2008.10.004

9. Damasdi M, Kovacs K, Farkas N, Jakab F, Kovacs G Down-regulation of Toll-like Receptor TLR4 Is Associated with HPV DNA Integration in Penile Carcinoma. Anticancer Res. 2017 Oct; 37 (10): 5515-5519


Percutaneous tibial nerve stimulation (ptns) in the treatment of the overactive bladder syndrome: first Hungarian experiences

DOI: 10.22591/magyurol.2018.2.pytela.65

Authors:
Pytel Ákos dr.
Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Urológiai Klinika, Pécs (igazgató: Szántó Árpád dr.)

Summary

Introduction: Overactive bladder is a syndrome of multiple etiological origins. Regarding relevant guidelines second (third) line invasive treatment are indicated in cases, refractory to standard medical treatment. Percutaneous tibial nerve stimulation among the different neuromodulations is one of the treatments of choice as second line therapy. Regarding recent literature data, the procedure is effective in the treatment of overactive bladder. The aim of this current paper is to introduce the technique, and – first in Hungarian literature – to demonstrate the preliminary own data gained with it.
Material and method: Three patients with symptoms of overactive bladder, refractory to standard medical treatment were treated. Pre-treatment bladder diaries were obtained, basic urological investigations, and urodynamics were performed. With Urgent®PC Neuromodulation System 30 minutes’ treatments on weekly basis for 12 weeks were performed. After the fulfilled treatment urine test, ultrasound control was done and repeated bladder diary was asked. By the patient with pathological urodynamic findings prior the treatment, a control urodynamics was performed as well.
Results: Based on the bladder diaries all patients had an improvement regarding incontinent episodes, frequency and urgency. The control urodynamics could not prove significant change compared the findings seen prior the treatment. The treatments were well tolerated, no complication was observed.
Conclusion: Based on relevant literature data and based on our limited own experience, the percutaneous tibial nerve stimulation is an effective, minimally invasive safe treatment of the overactive bladder

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2018 | 30. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

Bevezetés: A túlműködő hólyagszindróma számos okra visszavezethető tünetegyüttes. A különböző irányelvek egységesek abban a tekintetben, hogy az életmódbeli változásokra, viselkedésterápiára és gyógyszeres terápiára refrakter esetekben javasolt invazív, másod- (harmad) vonalbeli kezelések alkalmazása. Ide tartoznak a különböző neuromodulációs eljárások, többek között a perkután nervus tibialis posterior stimulálása. Irodalmi adatok alapján a beavatkozás hatékony túlműködő hólyagszindróma kezelésében. Jelen közlemény célja – elsőként a hazai irodalomban – a kezeléssel szerzett saját tapasztalatok megosztása és az eljárás bemutatása.
Anyag és módszer: A Pécsi Tudományegyetem Urológiai Klinikáján három gyógyszeres kezelésre refrakter, alsó húgyúti tüneteket mutató betegnél végeztünk – előzetes vizelési naplókitöltés, alap urológiai státusz felmérés és urodinámias vizsgálatok után – Urgent®PC Neuromodulációs Rendszerrel perkután nervus tibialis posterior stimulációt. A beavatkozást heti egy alkalommal, 30 perces kezelést alkalmazva, 12 héten át alkalmaztuk. A 12 hetes kezelési periódus után vizeletüledék-vizsgálat, ultrahangkontroll, reziduális vizeletmeghatározás, ismételt vizelési napló kitöltése és a kezelés előtt urodinamikai eltérést mutató betegnél urodinámias kontrollvizsgálat történt.
Eredmények: Vizelési napló alapján mindhárom betegünknél, mind az inkontinens epizódok, mind vizelési gyakoriság, mind a sürgető késztetés, mind az éjszakai vizelések szempontjából javulást észleltünk. Az urodinámias vizsgálat során érdemi változást az objektív paraméterek tekintetében nem tudtunk igazolni. Betegek a kezelést jól tolerálták, szövődményt nem észleltünk.
Megbeszélés: Mind az irodalmi adatokat, mind jelen, igen kis esetszámú kezdeti saját adatainkat is figyelembe véve megállapítható, hogy a perkután nervus tibialis posterior stimuláció hatékony, minimálisan invazív, jól tolerált, biztonságos kezelése a túlműködő hólyagszindrómának.

Bevezetés

A túlműködő hólyagszindróma (Overactive Bladder – OAB) számos okra visszavezethető tünetegyüttes, az általánosan elfogadott definíciója szerint: sürgető vizelési késztetés inkontinenciával, vagy anélkül, általában gyakori vizeléssel és nocturiával, kimutatható patológiai ok, infekció nélkül (1, 2). Amennyiben a tünetcsoportnak a hátterében a detruzor izomzat diszfunkciójának objektív, urodinamikailag is kimutatható túlműködése áll, beszélünk detruzor túlműködésről (detrusor overactivity – DO) (3).

Az európai és amerikai irányelvek nem egységesek abban a tekintetben, hogy mit tekinthetünk az OAB/DO első, másod-, illetve harmadvonalbeli kezelésnek. Míg az Európai Urológus Társaság másodvonalbeli kezelésnek csak az invazív beavatkozásokat tartja, addig az Amerikai Urológusok Társasága ugyanezen beavatkozásokat harmadvonalbeli kezelésként tartja számon (4, 5). Ide tartoznak a különböző neuromodulációs eljárások és a botulinum toxin intravesicalis injektálása. A különböző irányelvek egységesek abban a tekintetben, hogy az életmódbeli változásokra, viselkedésterápiára és gyógyszeres terápiára refrakter esetekben javasolt ezeknek az invazív kezeléseknek az alkalmazása. További igény lehet az invazív beavatkozásokra, a standard gyógyszeres kezelés során tapasztalt kedvezőtlen mellékhatásprofil melletti alacsony adherencia és perzisztencia (6, 7).

Az OAB/DO kezelései közé tartoznak a neuromodulációs eljárások, ezek közül is legtöbb adattal a sacralis neuromodulációról (SNM) és a nervus tibialis posterior perkután (PTNS) stimulációjáról rendelkezünk.

Perkután nervus tibialis stimuláció (ptns)

A PTNS az alsó húgyúti tünetek befolyásolására alkalmazott, elfogadott, neuromodulációs terápia, amelynek során a sacralis idegfonatokat minimál invazív módon, a nervus tibialis posterioron keresztüli neurális úton lehet elérni (8). Az irodalmi adatokat áttekintve a kezelés hatásosabbnak bizonyult mind placebónál, mind antimuscarin gyógyszerekkel szemben. A tanulmányok alapján, az inkontinens epizódok számát, használt betétek számát, vizelési gyakoriságot, hólyagkapacitást figyelembe véve, a kezelés hatékonysága 54%-79% közötti. Lényeges mellékhatást egyik tanulmány sem rögzített (9–12).

Anyag és módszer

Tudomásom szerint, PTNS-sel szerzett, magyarországi saját adatok nem állnak rendelkezésre, ezért egy kezdeti vizsgálatot végeztünk (pilot study), a jól definiált irodalmi adatok megerősítésére. A Pécsi Tudományegyetem Urológiai Klinikáján 2017 novembere és 2018 áprilisa között, három, korábbi konzervatív terápiára refrakter, alsó húgyúti tünetektől szenvedő hölgyet vontunk be a vizsgálatba. Beválasztás előtt vizelési naplókitöltés, alap urológiai státusz felmérés és urodinámiás vizsgálatok történtek. A betegek karakterisztikáját az 1. táblázat foglalja össze.

A három beteg közül egynél volt urodinamikailag igazolható detruzor túlműködés, de mindhárom beteg vizelési naplója jelentős alsó húgyúti tünettant tükrözött (2. táblázat). UH-vizsgálat felső húgyúti eltérést nem igazolt egyik esetben sem, vizeletüledék-vizsgálat és bakteriológiai tenyésztés negatív eredményt hozott minden esetben. Szignifikáns reziduális vizelet egyik esetben sem volt kimutatható.

A beavatkozást az Urgent®PC Neuromodulációs Rendszerrel, 0,22G×40 mm-es tű elektródával végeztük. A belső bokacsont felett 3 harántujjal, a tibia éle alatt 1 harántujjal 60 fokos szögben cranial felé irányulva, mintegy 2 cm mélyen helyeztük el a tűelektródát, míg a felszíni elektródát a talpon helyeztük el (1. ábra). Az irodalmi adatok alapján általánosan elfogadott protokoll szerint, heti egy alkalommal, 30 perces kezelést alkalmaztunk 12 héten át. A 20 Hz-es 200 μs-os négyszög impulzus áramerősségét minden kezelés során, individuálisan állítottuk be. Az áramerősség mértékét vagy a lábon észlelt izomválasz, vagy a beteg által jelzett, lábon felfelé futó fájdalomérzet határozta meg. Az általunk használt áramerősség 2,5-9 mA között változott.

A 12 hetes kezelési periódus után vizeletüledék-vizsgálat, ultrahangkontroll, reziduális vizeletmeghatározás és a kezelés előtt urodinamikai eltérést mutató betegnél urodinámiás kontrollvizsgálat és ismételt vizelési napló kitöltése történt.

Eredmények

Mindhárom beteg egyértelmű szubjektív javulásról számolt be. Ultrahangvizsgálat alapján felső húgyúti eltérést, szignifikáns reziduális vizeletet egyik betegnél sem észleltünk, vizeletüledék-vizsgálat minden esetben negatív volt. Vizelési napló alapján mind az inkontinens epizódók, mind vizelési gyakoriság, mind a sürgető késztetés, mind az éjszakai vizelések szempontjából javulást észleltünk (3. táblázat). Az urodinámiás vizsgálat során érdemi változást az objektív paraméterek tekintetében nem tudtunk igazolni. Betegek járóbeteg-rendelés keretében, jól tolerálták a kezelést (2. ábra). Szövődményt nem észleltünk.

Megbeszélés

A túlműködő hólyagszindróma/detruzor túlműködés jelentős probléma, nagyszámú beteget érint. Bár számos elsővonalbeli kezelési lehetőség áll rendelkezésre, sok esetben a betegek ezekre nem, vagy kevésbé reagálnak, terápiát megszakítják. A másodvonalbeli kezelések közül, talán a legkevésbé invazívnak a PTNS tekinthető. Közleményem célja természetesen nem statisztikai véleményalkotás volt, ez a rendkívül kis esetszám miatt nem lehetséges. Célom elsősorban ennek a jól definiált és vizsgált kezelési módnak a bemutatása, valamint az ezzel az eljárással szerzett elsődleges tapasztalatink megosztása. Limitált esetszámunk alapján is tapasztalhattuk a kezelés hatékonyságát és biztonságos kivitelezhetőségét. Figyelemfelkeltő, hogy az urodinamikailag igazolt detruzor diszfunkció esetében az objektív paraméterek tekintetében nem sikerült szignifikáns változást igazolni, ugyanakkor ennél a betegnél is a szubjektív értékelés és a vizelési napló alapján javulást láttunk. Érdekes megfigyelés volt a kezelések során mind a betegek között, mind az egyes betegeknél a kezelések között, az effektív áramerősség értékének szórása. Általánosságban megállapítható volt, hogy egyes betegeknél mindig alacsonyabb érték volt hatásos, másiknál mindig magasabb, és az is látható volt, hogy egyfajta „hozzászokást” láttunk, a kezelési számok előrehaladtával magasabb értékek voltak hatékonyak szinte kivétel nélkül. Ilyen adatok elemzésére utaló irodalmi összegzést nem találtam, ez irányba tudomásom szerint vizsgálatok nem történtek. Későbbiekben nagyobb esetszámú beteganyagon, prospektív vizsgálata szükséges ezen adatoknak.

Következtetések

Mind az irodalmi adatokat, mind jelen, igen kis esetszámú kezdeti saját adatainkat is figyelembe véve megállapítható, hogy a perkután nervus tibialis posterior stimuláció hatékony, minimálisan invazív, jól tolerált, biztonságos kezelése a túlműködő hólyagszindrómának. A kezelést érdemes még gyógyszeres kezelés eredménytelensége esetén is alkalmazni.

Köszönetnyilvánítás
A kezelésekhez az Urgent®PC Neuromodulációs Rendszert és az elektródákat a Fempharma Kft. biztosította.

References

1. Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM, et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) Joint Report on the Terminology for Female Pelvic Floor Dysfunction. Neurourol Urodyn 2010; 29: 4–20.

2. Pytel Á. A vizelet tárolási zavarok terminológiája. In Inkontinencia, Diagnosztika, terápia, rehabilitáció Szerk: Katona F, Hamvas A, Klauber A. Medicina; 2013. p. 83–85.

3. Gajewski JB, Schurch B, Hamid R, et al. An International Continence Society (ICS) Report on the terminology for adult neurogenic lower urinary tract dysfunction (ANLUTD) Neurourol Urodyn 2018; 37: 1152–1161. https://doi.org/10.1002/nau.23397

4. Burkhard FC, Bosch JLHR, Cruz F, et al. EAU Guidelines on urinary incontinence in adults. Edn. presented at the EAU Annual Congress London 2017. 978-90-79754-91-5. Publisher: EAU Guidelines Office. Place published: Arnhem, The Netherlands. 2017.

5. Gormley EA, Lightner DJ, Faraday M, et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline amendment. J Urol 2015; 193(5): 1572–1580. https://doi.org/10.1016/j.juro.2015.01.087

6. Benner JS, Nichol MB, Rovner ES, et al. Patient reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int 2010; 105(9): 1276–1282. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2009.09036.x 

7. Veenboer PW, Bosch JL. Long term adherence to antimuscarinic therapy in everyday practice: a systematic review. J Urol 2014; 191(4): 1003–1008. https://doi.org/10.1016/j.juro.2013.10.046 

8. Tutolo M, Ammirati E, Heesakkers J, et al. Efficacy and safety of sacral and percutaneous tibial neuromudulation in non neurogenic lower urinary tract dysfunction and chronic pelvic pain: A systematic review of the literature. Eur Urol 2018; 73: 406–418. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.11.002 

9. Peters KM, MacDiarmid SA, Wooldridge LS, et al. Randomized trial of percutaneous tibioal nerve stimulation versus extended-release toterodine: results from the overactive bladder innovative therapy trial. J Urol 2009; 182: 1055–1061. https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.05.045 

10. PetersKM, Carrico DJ, Perez-Marrero RA, et al. Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus sham efficacy in the treatment of overactive bladder syndrome: results from the SUmiT trial. J Urol 2010; 183: 1438–1443. https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.12.036 

11. Finazzi-Agro E, Petta F, Sciobica F, et al. Percutaneous tibial nerve stimulation effect is not to due to a placebo effect: A randomized double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2010; 184: 2001–2006. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.06.113 

12. Gungor Ugurlucan F, Onal M, Aslan E, et al. Comparison of the effects of electrical stimulation and posterior tibial nerve stimulation in the treatment of overactive bléadder syndrome. Gynecol Obstet Invest 2013; 75: 46–52. https://doi.org/10.1159/000343756


„Zero ischaemia” laparoscopic partial nephrectomy

DOI: 10.22591/magyurol.2018.2.pusztaics.60

Authors:
Pusztai Csaba dr., Sarlós Donát Péter dr.,Horváth Anna Csenge dr., Szántó Árpád dr.
Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Urológiai Klinika, Pécs (igazgató: Szántó Árpád dr.)

Summary

Objectives: Partial nephrectomy has become the gold standard of surgical care for T1N0M0 stage renal tumours. Functional outcome of surgery depends on many factors, of which ischaemia time is the only fully modifiable factor. In this sense, zero ischemia represents the reachable technical optimum.
Materials and methods: Patient, tumour, operative and follow-up data related to laparoscopic partial nephrectomies were recorded prospectively in an institute database. The study group was formed by patients without hilar compression. For each case of the study group, a computer algorithm was used to select a control case from non-zero ischaemia surgeries that fitted as good as possible in the significant attributes (control group).
Results: There was no significant difference between the study and control groups in terms of transfusion rate, length of hospital stay, positive surgical margins, and frequency of complications. In the zero ischaemia group, the operative time was significantly shorter. Mean postoperative renal function loss was not significantly lower than in the control group, but there was a fewer number of patients with significant renal function deterioration (>30%).
Conclusion: Our study proved that zero ischemia is a feasible and safe method for laparoscopic partial nephrectomies. The operative time is shorter and a slightly more intraoperative blood loss is compensated by the low incidence of postoperative haemorrhage. Using this technique, the proportion of patients with surgically induced severe renal impairment can be reduced.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2018 | 30. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A T1N0M0 stádiumú vesedaganatok standard sebészi ellátását a daganat szervmegtartó kimetszése jelenti. A vesefunkció megőrzése számos tényező függvénye, amelyek közül az iszkémia idő az egyetlen teljes mértékben sebészileg befolyásolható faktor. Ebben az értelemben a zéró iszkémia jelenti az elérhető legoptimálisabb abszolút határt.
Beteganyag és módszer: A laparoszkópos parciális nephrectomián átesett betegek klinikai, műtéti és utánkövetési adatait prospektíven rögzítettük egy intézeti adatbázisban. A vizsgálati csoportot a hilus leszorítás nélkül operált betegek képezték. A vizsgálati csoport minden egyes eleméhez egy számítógépes algoritmussal a kritikus paraméterekben lehető legjobban egyező kontrollesetet választottunk a nem zéró iszkémiában műtöttek közül (kontrollcsoport).
Eredmények: Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között a transzfúziós ráta, a kórházi ápolás hossza, a pozitív sebészi szél és a szövődmények gyakorisága tekintetében. A zéró iszkémia csoportban szignifikánsan rövidebb volt a műtéti idő. A posztoperatív vesefunkció nem volt szignifikánsan jobb, mint a 20 perc átlagos meleg iszkémiájú kontrollcsoportban, de kisebb volt a jelentős vesefunkció-veszteséget (>30%) elszenvedő betegek száma.
Következtetések: Vizsgálatunk szerint a zéró iszkémia alkalmazása biztonságosan kivitelezhető módszer a laparoszkópos parciális nephrectomiák során. Rövidebb a műtéti idő és a kicsit nagyobb intraoperatív vérveszteséget ellensúlyozza az utóvérzések szinte teljes kiküszöbölése. A technika alkalmazásával csökkenthető a súlyos vesefunkció veszteséget elszenvedő betegek aránya.

Bevezetés

A vesedaganat a legtöbb fejlett országban a tíz leggyakoribb daganattípus között szerepel és incidenciája emelkedik (12). A klinikai képalkotó eljárások dinamikus fejlődésének és egyre szélesebb körű alkalmazásának köszönhetően növekszik a véletlenszerűen felismert vesedaganatok száma. Bár a kisméretű, szolid vesetérfoglalások (small renal mass – SRM) többsége kórszövettanilag malignus, a kórlefolyásban azonban gyakran indolens viselkedés, lassú progresszió jellemző. Az SRM-ek kezelésének standard módszere a daganatos veserész eltávolítása, radikális nephrectomia csak akkor jöhet szóba, ha szervmegtartó daganatkimetszés nem kivitelezhető (12). Beavatkozás előtti mintavétel az érvényes irányelvek szerint csak abban az esetben szükséges, ha szoros követés, vagy termoabláció tervezett.
A szervmegtartó daganatkimetszés szokásos technikáját a hilus izolálása, az arteria renalis vagy az összes hilusi ér átmeneti leszorítása jelenti a daganat kimetszése és a rekonstrukció idejére. Az eljárás hátránya, hogy az ép parenchyma iszkémia-reperfúziós károsodást szenved el (9).

Bár a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok nem meggyőzőek a zéró iszkémia előnyét illetően a rövid (max. 25 perc) iszkémiával szemben a vesefunkció megőrzése vonatkozásában, egyes elismert szakértők véleménye szerint „minden perc számít” (20). Másrészről megfontolandó az a tény, hogy egy konkrét esetben a hilusidő előre nehezen megjósolható, azaz ha a vérellátást megszűntetik, nem lehet tudni előre, hogy milyen hosszú lesz az iszkémia. Az iszkémia-reperfúziós károsodás megelőzésének legbiztosabb módja a globális veseiszkémia kerülése (6).

Betegek és módszer

Az intézményi kutatásetikai bizottság engedélyével a PTE Urológiai Klinikán vesetumor miatt operált betegek demográfiai, komorbiditási és tumort jellemző adatait, a fontos műtéti és utánkövetési információkat prospektíven rögzítettük egy erre a célra kialakított adatbázisban. A tanulmányhoz ebből az adatállományból választottuk ki azokat az eseteket, ahol a laparoszkópos tumorkimetszés és rekonstrukció a vese vérellátásának megszűntetése nélküli történt („zéró iszkémia csoport”: vizsgálati csoport: ZI). A vizsgálati csoport elemeihez a hiluslefogással végzett laparoszkópos parciális nephrectomiák közül egy számítógépes párosító algoritmus segítségével rendeltük hozzá kontrolleseteket úgy, hogy azok demográfiai, komorbiditási és tumoradatai minél inkább hasonlóak legyenek a vizsgálati csoporthoz (matched pair analysis). Fontos kiemelni, hogy a párosítási művelet, a kontrollcsoport kialakítása emberi beavatkozás nélkül történt és nem vette figyelembe a végpontban érintett változókat.

Az alkalmazott műtéti technikát korábbi közleményünkben ismertettük (18). A hilus-leszorítással végzett műtétek 75%-át, a zéró iszkémia műtétek 90%-át ugyanaz a sebész végezte (P.Cs.). A tumorkimetszés idejére a hasűri nyomást 18 Hgmm-re emeltük fel. Jól működő, finoman szabályozható szívó elengedhetetlen technikai feltétel a reszekciós felszín vértől való megtisztításához és folyamatos ellenőrzéséhez a tumor kimetszése során. Eltekintve néhány kisméretű, perifériás (PADUA score 6-7) tumortól a hilust izoláltuk és köréje laza Rummel-tourniquet helyeztünk („on demand” hilar clamping). Igyekeztünk tompa preparálással réteget keresni a daganat és az ép parenchyma közt, és törekedtünk a tumort ellátó nagyobb artériák prospektív azonosítására és leklippelésére. Főként a mediális limbuson elhelyezkedő, hilaris tumorok esetében gyakran volt azonosítható a tumort tápláló artéria ág, amelyet klippel zártunk le (1–4. ábra).

A vesefunkciót jellemző glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) a szérum kreatinin értékből, az életkor és nem figyelembevételével a CKD-EPI formulával állapítottuk meg. Kiszámítottuk a műtét előtti (pre-eGFR) és a legutolsó (műtétet követő legalább egy héttel levett) vérmintából meghatározott posztoperatív eGFR-t (post-eGFR). A műtét hatását a vesefunkcióra többféle módon értékeltük:

  1. a csoportátlagok abszolút változásának elemzésével,
  2. az egyes betegek relatív (százalékos) eGFR-változás átlagainak csoportok közötti összehasonlításával, továbbá
  3. relatív vesefunkció-csökkenés kategóriák kialakításával.

A vizsgálat elsődleges végpontjaként az átlagos eGFR-változást és a 30 százaléknál nagyobb mértékű vesefunkció-csökkenést (delta-eGFR30) elszenvedő betegek arányát határoztuk meg. Másodlagos végpontok voltak a vérveszteség, a transzfúziós ráta, a súlyos (a Clavien–Dindo-rendszer szerinti legalább 3-as fokozatú) szövődmények előfordulása, a vese elvesztése, a pozitív sebészi szél, a műtéti idő és a kórházi ápolás hossza.

Az adatelemzéshez és a statisztikai számításokhoz a Microsoft Office 2016 és az SPSS szoftvercsomag 20-as verzióját használtuk. A folytonos változókat kétmintás t-próbával, a kategória típusú változókat khi-négyzet próbával hasonlítottuk össze.

Eredmények

A vizsgálati („Zéró iszkémia”, ZI) és a kontroll („Kontroll”, NZI) csoport demográfia és tumor adatait az 1. táblázat tartalmazza. Nem különbözött a két csoport az életkor, a nemi megoszlás, a testalkat (testtömegindex), a műtét előtti vesefunkció (eGFR), a komorbiditás (ASA, Charlson-index) és a daganatot jellemző fontosabb paraméterek – átmérő, PADUA-pontszám – tekintetében. A kontrollcsoportban szignifikánsan hosszabb volt az utánkövetési idő (15,6 vs. 29,4 hónap), ami azzal magyarázható, hogy a „zéró iszkémia” technikát később kezdtük el nagyobb számban alkalmazni.

A vizsgálat eredményeit a 2. táblázat foglalja össze. A kontrollcsoportban az átlagos meleg iszkémia idő 20 perc volt. A műtéti idő jelentősen rövidebb volt a ZI-csoport esetében (124 vs. 174 perc, p<0,01). Nem különbözött szignifikánsan a hemoglobinszint változása és a transzfúziós ráta (7,0% vs. 4,7%). Egyetlen vesét sem kellett eltávolítani a ZI-csoportban, míg a kontrollcsoportban két esetben végül nephrectomiára kényszerültünk (egy esetben utóvérzés, egy esetben szeptikus szövődmény miatt).

A kórszövettani vizsgálat során tumorosan „érintett”-nek ítélt sebészi szél előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a ZI-csoportban (3,5, illetve 9,3 százalék). A hisztológia a két csoportban közel azonos arányban igazolt malignitást (83 vs. 81%).

A posztoperatív relatív vesefunkció-változás (delta-eGFR%) rendre –7,3% és –9,6% volt a ZI- és a kontrollcsoportban, de a különbség statisztikailag nem szignifikáns. Szignifikánsan gyakrabban fordult elő súlyos (30%-nál nagyobb) vesefunkció-csökkenés a kontrollcsoportban.

Megbeszélés

A T1N0M0 stádiumú vesedaganatok standard sebészi ellátása a szervmegtartó daganatkimetszés, ami ebben a stádiumban onkológiai szempontból a radikális veseeltávolítással megegyező lokális daganatkontrollt jelent, de a megőrzött nephronok lényegesen jobb műtét utáni vesefunkciót eredményeznek (12).
A vesedaganat-kimetszés és a tumorágy-ellátás szokásos műtéti technikájának része a vese vérellátásának átmeneti megszűntetése. Ez az eljárás azonban az egyébként egészséges vese parenchyma iszkémia-reperfúziós károsodásával jár, ami tovább növeli a műtét során elszenvedett nephron veszteséget (5). Továbbá – függetlenül az érlezárás módszerétől – a hilus leszorítása intima károsodást okozhat, ami az operált vese irreverzibilis pusztulásához vezethet.

A teljes regenerációval járó, még „biztonságosnak” ítélt iszkémia idő hossza vitatott, a legtöbben egyetértenek abban, hogy a 20 percnél rövidebb meleg iszkémia (warm ischaemia time – WIT) minimális funkciócsökkenést okoz. Mindazonáltal az iszkémia idő az egyetlen kizárólag sebészileg befolyásolható faktor (6), ami a vesefunkcióra kihatással van és egyes vizsgálatok szerint „minden perc számít” (19). Az eGFR-csökkenés tekintetében vizsgálatunk nem bizonyította a zéró iszkémia egyértelmű előnyét a kontrollcsoporttal szemben. Megjegyzendő azonban, hogy a funkcióveszteség mindkét csoportban alacsony volt, belül a szakirodalomban megadott 10%-os átlagon, ami tulajdonítható annak, hogy a kontrollcsoportban is rövid (20 perc) volt az iszkémia hossza. Összehasonlításul: a T1 vesetumor miatt nephrectomián átesett betegek átlagos eGFR-csökkenése 40%.

Egy metaanalízis szerint a hilus lefogás nélkül végzett parciális nephrectomia mintegy másfélszeresére növeli a transzfúzió valószínűségét, de kevesebb a műtét utáni komplikációk száma, rövidebb a műtéti idő és ritkább a pozitív sebészi szél előfordulása (11). Ezeket a megállapításokat vizsgálati eredményeink is megerősítették. A műtéti idő csökkenésének egyik oka, hogy kisméretű, exophyt, poláris daganatok esetén nem szükséges a vesehilus izolálása. Zéró iszkémia esetén a daganatos veserész kimetszése és a parenchyma rekonstrukciója folyamatos vérszivárgás mellett történik, ami nyilvánvalóan nagyobb vérveszteséggel jár, mintha átmenetileg megszűntetik a keringést. Ezt az extra vérveszteséget részben ellensúlyozza, hogy a vérzéscsillapítás célirányosabban, a vérző erek ellátásával történik, ez magyarázza a műtét utáni vérzéses szövődmények gyakoriságának csökkenését. A ritkább pozitív sebészi szél előfordulása egyik magyarázata lehet a tumortok szorosabb követése (enucleatio) zéró iszkémia esetén (13).

Saját eredményeink közül talán az a tény a legfigyelemreméltóbb, hogy a zéró iszkémiában operált esetek között mindössze két esetben fordult elő 30%-ot meghaladó eGFR-csökkenés szemben a kontrollcsoport nyolc esetével. A hilusleszorítással operált betegek közel egytizede 30%-ot meghaladó eGFR-csökkenést szenvedett el, azaz funkcionális tekintetben keveset profitált a szervmegtartó műtétből.

Következtetések, korlátok

Az operatőr készségszintjéhez illeszkedő betegszelekcióval a zéró iszkémia laparoszkópos vesetumor-reszekció sikeresen, biztonságosan kivitelezhető és előnyös a beteg számára. A módszer alkalmazásával kiküszöbölhető a „biztonságos iszkémia hossz” dilemma és a sebész biztos lehet abban, hogy mindent megtett az iszkémia-reperfúziós károsodás megelőzéséért. A műtéti idő rövidebb és valamivel nagyobb intraoperatív vérveszteség mellett közel zéró szintre csökkenthető a jelentős posztoperatív vérzés előfordulása. A 20 percnél rövidebb átlagos iszkémiában operált betegek csoportátlagához képest a vesefunkció-megőrzés rövidtávon statisztikailag ugyan nem szignifikáns, de a zéró iszkémia egyértelműen előnyös abban a vonatkozásban, hogy lényegesen ritkábban fordul elő jelentős (>30%) vesefunkció-veszteség.
Tanulmányunkban törekedtünk a vizsgálati és a kontrollcsoport lehető legmegfelelőbb kialakítására, mindazonáltal bizonyos fokú elfogultság nem zárható ki, amit az eredmények értékelésekor figyelembe kell venni. Az adatgyűjtés prospektív volt ugyan, de a vizsgálati csoportok kialakítása retrospektív módon történt. Bár a kontrollcsoport műtéteit is tapaszalt, a tanulófázison túli gyakorlattal rendelkező operatőr végezte, a „zéró iszkémia” műtétek során a sebész (és az egész team) még nagyobb jártassággal rendelkezett, aminek kihatása a végkimenetelre nem kizárható.

References

1. Abreu ALC, Gill IS, Desai MM. Zero-ischaemia robotic partial nephrectomy (RPN) for hilar tumours. BJU International 2011; 108: 948–954. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2011.10552.x

2. Azhar RA, Metcalfe C, Gill IS. Anatomic partial nephrectomy: technique evolution. Curr Opin Urol 2015; 25(2): 96–99. doi: https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000140.

3. Borofsky MS, Gill IS, Hemal AK, et al. Near-infrared fluorescence imaging to facilitate super-selective arterial clamping during zero-ischaemia robotic partial nephrectomy. BJU International 2011; 111: 604–610. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2012.11490.x

4. Browne C, Loergan PE, Bolton EM, et al. A single centre experience of zero-ischaemia laparoscopic partial nephrectomy in Ireland. Ir J Med Sci doi: https://doi.org/10.1007/s11845-017-1562-7

5. Chatauret N, Badet L, Barrou B, et al. Ischaemia-reperfusion:From cell biology to acute kidney injury. Prog Urol 2014; 24: S4–S12. doi: https://doi.org/10.1016/S1166-7087(14)70057-0

6. Gill IS, Eisenberg MS, Aron M, et al. ‘‘Zero Ischemia’’ Partial Nephrectomy: Novel Laparoscopic and Robotic Technique. Eur Urol 2011; 59: 128–134.

7. Hou W, JiZ. Achieving zero ischemia in minimally invasive partial nephrectomy surgery. International Journal of Surgery 2015; 18: 48e54; doi: https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2015.04.046

8. Kim SP, Thompson RH. Kidney function after partial nephrectomy: current thinking. Curr Opin Urol 2013; 23: 105–111. doi: https://doi.org/10.1007/s11845-017-1562-7

9. Klatte T, Ficarra V, Gratzke C, et al. A Literature Review of Renal Surgical Anatomy and Surgical Strategies for Partial Nephrectomy. Eur Urol 2015; 68: 980–992. doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.04.010

10. Kreshover JE, Kavoussi LR, Richstone L. Hilar clamping versus off-clamp laparoscopic partial nephrectomy for T1b tumors. Curr Opin Urol 2013; 23: 399–402. doi: https://doi.org/10.1097/MOU.0b013e3283632115

11. Liu W, Li Y, Chen M, et al. Off-clamp versus complete hilar control partial nephrectomy for renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. J Endourol 2014; 28(5): 567–576. doi: https://doi.org/10.1089/end.2013.0562

12. Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2018 update.

13. Mearini L, Nunzi E, Vianello A, et al. Margin and complication rates in clampless partial nephrectomy: a comparison of open, laparoscopic and robotic surgeries. J Robotic Surg 2016; 10:135–144. doi: https://doi.org/10.1007/s11701-016-0584-x

14. Ng CK, Gill IS, Patil MB, et al. Anatomic Renal Artery Branch Microdissection to Facilitate Zero-Ischemia Partial Nephrectomy. Eur Urol 2012; 61: 67–74; doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2011.08.040

15. Patil MB, Gill IS. Zero-ischaemia robotic and laparoscopic partial nephrectomy (PN). BJU Int 2011; 108: 780–792. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2011.10564.x

16. Pena JA, Oliveira M, Ochoa DC, et al. The Road to Real Zero Ischemia for Partial Nephrectomy. J Endourol 2013; 27(7): 936–942. doi: https://doi.org/10.1089/end.2012.0676

17. Porpiglia F, Bertolo R, Amparore D, et al. Mini–Retroperitoneoscopic Clampless Partial Nephrectomy for ‘‘Low-complexity’’ Renal Tumours (PADUA Score =8). Eur Urol 2014; 66: 778–783.; doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.06.001

18. Pusztai Cs, Bagheri F, Bányai D, et al. Laparoszkópos parciális nephrectomia – A pécsi módszer. Magyar Urológia 2013; 25 (1): 12–19.

19. Simone G, Ferriero M, Papalia R, et al. Zero-ischaemia minimally invasive partial nephrectomy. Curr Urol Rep 2013; 14:465-470; doi: https://doi.org/10.1007/s11934-013-0359-0

20. Simone G, Gill IS, Mottrie A, et al. Indications, Techniques, Outcomes, and Limitations for Minimally Ischemic and Off-clamp Partial Nephrectomy: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol 2015; 68: 632–640. doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.04.020

21. Thompson RH, Lane BR, Lohse CM, et al. Every minute counts when the renal hilum is clamped during partial nephrectomy. Eur Urol 2010; 58: 340–345. doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2010.05.04.


Efficacy of radical prostatectomy for the treatment of high-risk prostate carcinomas

DOI: 10.22591/magyurol.2018.2.berczics.55

Authors:
Berczi Csaba dr., Kiss Zoltán dr., Flaskó Tibor dr.
Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Urológiai Klinika, Debrecen (igazgató: Dr. Flaskó Tibor)

Summary

Objective: At present there is no consensus regarding the optimal treatment of patients with high-risk prostate cancer. The authors measured the efficacy of radical prostatectomies for high-risk tumors at their institute.
Material and method: From January 1996 to January 2016, 2022 patients underwent radical prostatectomy and they were involved into the study. The mean age of the patients was 63.5±6.4 years. In their cases the mean preoperative PSA level was 12.3 ng/ml. High-risk prostate cancer was present in 356 cases (17.6%). The mean age of these patients was 63.7±7.2 years and their mean preoperative PSA level was 29.4 ng/ml.
Preoperative CT examination was performed in 174 cases and it showed locally advanced tumor in 15 patients with high-risk tumors. MRI and MRI with endorectal coil were carried out in 123 and 36 occasions and they detected locally advanced tumor in 29 and in 16 patients.
Observation, adjuvant or salvage irradiation or/and hormonal therapy were administered in the follow-up period regarding to the actual guideline and the patient’s condition.
Results: The histology showed locally advanced tumor (pT3) in 169 of the 356 patients (47.4%). Margin positivity occurred in 88 cases (28.7%). Biochemical progression was detected in 42 (11.7%) cases, while local recurrency and distant metastases were diagnosed in 12 (3.3%) and in 7 (1.9%) patients with high-risk tumor during the 5 year follow-up period. Irradiation and hormonal treatment were performed in 22.7% and in 30.8% of the patients after the radical prostatectomy.
Conclusion: The presence of locally advanced tumor and margin positive status are common in patients with high-risk prostate cancer. However, the radical prostatectomy as a part of multimodal treatment provides reasonable oncological outcome.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2018 | 30. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

Célkitűzés: A magas rizikójú prosztatatumorok optimális kezelése jelenleg nem teljesen egyértelmű. A szerzők a magas rizikójú prosztatatumorok miatt végzett radikális prostatectomiák hatékonyságának elemezték intézetükben.
Betegek és módszer: A tanulmányban a 1996. 01. 01. és 2016. 01. 01. között intézetükben radikális prostatectomián átesett 2022 beteg adatai kerültek feldolgozásra. A betegek átlagos életkora 63,5±6,4 év. Esetükben a preoperatív PSA-koncentráció 12,3 ng/ml volt.
Magas rizikójú prosztatadaganat 356 alkalommal (17,6%) fordult elő. Ezen betegek átlagos életkora 63,7±7,2 év, míg a preoperatív PSA-koncentráció 29,4 ng/ml volt.
A műtét előtti kivizsgálás során a magas rizikójú betegcsoportban a 174 esetben történt CT-vizsgálat, s ez 15 betegben (8,6%), míg a 123 MR-vizsgálatból 29 betegben (23,5%), és a 39 endorectalis MR-ből 16 esetben (41,0%) vetette fel lokálisan előrehaladott tumor gyanúját.
A műtétet követően az eltelt időtartam alatt a kezelési protokollok változása miatt a beteg állapotának figyelembevételével obszervációt, adjuváns irradiációt salvage irradiációt és hormonkezelést alkalmaztak.
Eredmények: A szövettani vizsgálat a 356 magas rizikójú prosztatatumornál 169 alkalommal (47,4%) igazolt lokálisan előrehaladott (pT3) daganatot. Margin pozitivitást 88 esetben (24,7%) észleltek. Az 5 éves utánkövetés alatt a magas rizikójú prosztatadaganatos betegcsoportban biokémiai progressziót 42 (11,7%), lokális recidívát 12 (3,3%), míg távoli metasztázist 7 (1,9%) betegben diagnosztizáltak. A radikális prostatectomiát követően sugárterápiára az esetek 22,7%, míg hormonkezelésre a betegek 30,8%-ában került sor.
Megbeszélés: A magas rizikójú prosztatadaganatok esetében mind a lokálisan előrehaladott daganat, mind pedig a margin pozitivitás gyakori. Az eredmények alapján azonban a radikális prostatectomia a multimodálsi terápia részeként megfelelő onkológiai eredményességet biztosít.

Bevezetés

A prosztata-karcinóma a férfiakban leggyakrabban előforduló daganatos megbetegedés. A prosztatadaganatok rizikócsoportba való sorolása D’Amico nevéhez fűződik, aki 1998-ban alacsony, közepes és magas rizikócsoport kategóriákat állított fel (1). Ezt a rizikóbesorolást gyakorlatilag mindegyik urológus társaság átvette és alkalmazta kisebb módosításokkal. Tulajdonképpen a magas rizikójú prosztatatumorra jelenleg több meghatározás létezik. Ezek legtöbbjében a definíció kritériuma, hogy a PSA-szint >20 ng/ml és/vagy a tumor Gleason-score értéke ≥8 és/vagy lokálisan előrehaladott daganat legyen (T3) (2, 3, 4). Az Európai Urológus Társaság módszertani levele alapján a magas rizikójú csoportba az a prosztatadaganat sorolható, amikor a PSA >20 ng/ml vagy Gleason-score ≥8 és a klinikai stádium ≥T2c (5). Megemlítendő, hogy a magas rizikójú prosztatadaganatos csoport azért viszonylag heterogén csoport s ezen belül ma már elkülönítenek egy „nagyon magas rizikójú” csoportot. Ebbe a „nagyon magas rizikójú” csoportba azon betegek tartoznak, akikben több mint 4 biopsziás mintában a Gleason-score 8–10 közötti, vagy cT3b/T4 stádiumú a daganat. A „nagyon magas rizikójú” tumorok esetében a 10 éves daganatspecifikus mortalitás csaknem a háromszorosa a magas rizikójú esetekhez viszonyítva (6, 7). Míg az alacsony rizikójú daganatok esetében elgondolkodtató, hogy a definitív kezelés valóban túlkezelés-e, addig a magas rizikójú tumorok esetében ez nem kérdés, szükséges a definitív kezelés. A magas rizikójú prosztatadaganatra jellemző, hogy a másik két rizikócsoporthoz viszonyítva nehezebb a tumorkontroll biztosítása és ezen daganatok hajlamosak a metasztázis képzésre és a mortalitásuk is magasabb.

Jelen tanulmányunkban vizsgáltuk a magas rizikójú prosztatadaganatos betegekben végzett radikális prostatectomiák eredményességet. Elemeztük az utánkövetés során a biokémiai progresszió, valamint a lokális tumorrecidíva és távoli áttét kialakulásának gyakoriságát.

Betegek és módszerek

A Debreceni Egyetem Urológiai Klinikáján 1996. 01. 01. és 2016. 01. 01. között összesen 2022 esetben végeztünk radikális prostatectomiát. A vizsgálat során ezen betegek adatait dolgoztuk fel retrospektív módon.

A betegek átlagos életkora 63,5±6,4 év volt. Esetükben a műtét előtti PSA-koncentráció 12,3 ng/ml.
A 2022-ből 356 betegnek (17,6%) volt az Európai Urológus Társaság beosztása szerinti magas rizikójú prosztatadaganata. Közülük 296 betegnek volt klinikailag szervre lokalizált, míg 60 betegnek lokálisan előrehaladott magas rizikójú prosztatatumora. A magas rizikójú csoportba tartozó esetekben az átlagos életkor 63,7±7,2 év, míg a preoperatív PSA-koncentráció 29,4 ng/ml volt.

A műtét előtti kivizsgálás során a magas rizikójú tumoros betegeknél valamennyi esetben képalkotó vizsgálatot végeztünk a tumor lokális kiterjedtségének meghatározása céljából.

A kivizsgálás során 174 esetben történt CT-vizsgálat, s ez 15 betegben (8,6%), míg a 123 MR-vizsgálatból 29 betegben (23,5%), és a 39 endorectalis MR-ből 16 esetben (41,0%) vetette fel lokálisan előrehaladott tumor gyanúját.

A képalkotó vizsgálatok sok esetben nem klinikánkon történtek, s így azok végzése során eltérő típusú és érzékenységű készüléket használtak. A CT-vizsgálatokat még a korábbi időszakban végeztük, amikor még nem volt lehetőségünk MR-vizsgálatok kivitelezésére. A Debreceni Klinikán végzett MR-vizsgálatok 2015. 09. 01-ig 1 Teslás érzékenységű készülékkel, míg azt követően 3 Teslás készülékkel történtek. Az endorectalis MR-vizsgálatok során 1 Teslás készüléket alkalmaztak (1. táblázat).
Csontizotóp-vizsgálatot 296 alkalommal (83,1%) végeztünk a preoperatív kivizsgálás során a magas rizikójú prosztatadaganatos csoportban, amely valamennyi esetben negatív volt.

A radikális prostatetomia előtt összesen 97 beteg (27,2%) kapott neoadjuváns hormonkezelést. A neoadjuváns hormonkezelést a legtöbb esetben az operáló orvos indikálta, a jobb lokális tumorkontroll biztosítása céljából. Sok esetben azonban a hormonterápiát más intézetben indították és azt követően küldték klinikánkra a beteget.

A radikális prostatectomia 203 betegben laparoszkópos, 73 alkalommal retropubikus és 80 esetben perinealis behatolásból történt. A perinealis radikális prostatectomiákat a kezdeti időszakban alkalmaztuk, míg a laparoszkópos beavatkozásokat 2004 óta végezzük.

A perinealis radikális prostatectomiák során nyirokcsomó-eltávolítást nem végeztünk. A laparoszkópos és a retropubikus eljárással végzett beavatkozások során kezdetben limitált, majd később a szakmai ajánlások változása miatt kiterjesztett nyirokcsomó-eltávolítást alkalmaztunk.
A szövettani stádium meghatározása a 2009. UICC TNM rendszer szerint történt retrospektíve.

A betegek utánkövetése során PSA-vizsgálat az első 3 évben 3 havonta, azt követően 5 évig 6 havonta, majd ezután évente történt. Képalkotó vizsgálatot (CT, MR, csontizotóp-vizsgálat) PSA-emelkedés vagy a beteg panaszai miatt végeztünk. A biokémiai progressziót úgy definiáltuk, hogy olyan PSA-emelkedés, amely 0,2 ng/ml fölé történt legalább 2 alkalommal.

Lokális recidíva gyanúja esetén MRI-vizsgálatot végeztünk, s amennyiben a prosztataágyban a rectalis digitális vizsgálat során tapintható eltérés is volt, úgy sok esetben prosztata-biopszia is történt. Azokban az esetekben, amikor az MRI lokális recidívát írt le, és ez korrelált a klinikai képpel, nem végeztük el a prosztata-biopsziát.

A korábbi időszakban, azokban az esetekben, amikor a daganat pT3 stádiumú volt, vagy margin pozitivitás fordult elő, vagy a PSA-érték nem csökkent gyakorlatilag mérhetetlen szintre, rutinszerűen adjuváns irradiációt és hormonkezelést alkalmaztunk, amennyiben ezt a beteg elfogadta. A későbbiekben azon esetekben, amikor a szövettan pT3 stádiumú tumort és/vagy margin pozitivitást írt le, a további kezelés eldöntéséhez figyelembe vettük a Gleason-score értéket, valamint a műtét utáni PSA-szintet. Ezek együttes figyelembevételével döntöttünk a sugárkezelés vagy az obszerváció mellett. Az utóbbi években a radikális prostatectomia utáni PSA-emelkedés esetén (PSA>0,5 ng/ml) korai salvage sugárkezelést alkalmazunk.

Az átlagadatok mellett ± standard deviációt adtuk meg. A statisztikai analízist Student féle t-próbával végeztük. A 0,05-nél kisebb p-értékeket tekintettük szignifikánsnak.

Eredmények

A szövettani vizsgálat a 356 magas rizikójú prosztatatumornál 169 alkalommal (47,4%) lokálisan előrehaladott (pT3), míg 187 esetben (52,6%) szervre lokalizált daganatot igazolt. A pT3 stádiumú betegek közül 36, míg a pT2 stádiumúakban összesen 61 esetben történt neoadjuváns hormonkezelés.

Az elvégzett preoperatív képalkotó vizsgálatok a magas rizikójú prosztatatumoroknál az esetek 16,8%-ában vetették fel a tumor prosztatatokon túli terjedésének gyanúját. Ezzel szemben a szövettani vizsgálat csaknem háromszor gyakrabban igazolt lokálisan előrehaladott karcinómát. Megvizsgálva a műtét előtt végzett képalkotó vizsgálatok és az eltávolított prosztatadaganatok szövettani eredményeit a tumor extraprosztatikus terjedésének szempontjából, azt tapasztaltuk, hogy pozitív prediktív érték a CT-vizsgálat vonatkozásában 33,3%, míg az MR és az endorectalis MR esetében 65,5% és 62,5% volt.

A sebészi szél tumoros infiltrációját a szövettani vizsgálat 88 esetben (24,7%) mutatta ki. Margin pozitivitást 76 betegben (86,3%) pT3 stádiumban, míg 12 esetben (13,7%) pT2 stádiumban észleltünk. A margin pozitív esetek közül 15 betegben történt neoadjuváns hormonkezelés.

A neoadjuváns hormokezelést kapott betegekben a tumor 44 esetben volt pT3 és 53 alkalommal pT2 stádiumú. Az előzetes hormonkezelést nem kapott csoportban a daganat 132 alkalommal volt pT3 és 127 esetben pT2 stádiumú. A neoadjuváns terápia mellett lokálisan előrehaladott tumor szignifikánsan ritkábban fordult elő (p=0,021). Neoadjuváns kezelés után margin pozitivitást 15 betegben (15,4%), míg neoadjuváns kezelés nélkül 73 alkalommal (28,1%) mutattak ki (p=0,013).
A szövettani vizsgálat az eltávolított nyirokcsomókban, 21 betegben (5,9%) igazolt tumoros infiltrációt.

A magas rizikójú prosztatadaganatos betegek esetében az eltelt időtartam alatt a kezelési protokollok változása miatt a beteg-compliance és preferencia figyelembevételével obszervációt, adjuváns irradiációt salvage irradiációt és hormonkezelést alkalmaztunk. Adjuváns sugárkezelés az esetek 115,7%-ában, míg salvage sugárkezelés 7%-ában végeztünk. A radikális prostatectomiát követően hormonkezelésre a betegek 30,8%-ában került sor (2. táblázat).
Az 5 éves utánkövetés alatt a magas rizikójú prosztatadaganatos betegcsoportban biokémiai progressziót 42 (11,7%), lokális recidívát 12 (3,3%), míg távoli metasztázist 7 (1,9%) betegben diagnosztizáltunk.

Megbeszélés

A módszertani levelek és a különböző klinikai vizsgálatok alapján a magas rizikójú prosztatadaganatos betegek kuratív ellátására jelenleg kétféle kezelési lehetőség jön szóba. Az egyik a hagyományos-, a sugárkezelés és emellett hormonkezelés adása. A másik lehetőség a multimodális kezelés, amely a radikális prostatectomia és majd a végleges szövettan, valamint a műtét utáni PSA-szint függvényében, a sugárkezelés kombinációját foglalja magába. Az, hogy melyik kezelési módszer hatékonyabb a másiknál, jelenleg nem teljesen egyértelmű.

Korábban a magas rizikójú prosztatatumorok esetében a sugárkezelést alkalmazták elterjedten. A sugárkezelés során a kérdés az volt, hogy amellett mennyi ideig történjen androgén deprivációs hormonkezelés. Ezzel kapcsolatban a sugárkezelés és hormonkezelés vonatkozásban több randomizált klinikai vizsgálat történt. Ezek többsége azt igazolta, hogy az irradiáció mellett alkalmazott hosszan tartó hormonkezelés növeli a hatékonyságot (3. táblázat) (7–11).


A radikális prostatectomiát korábban elsősorban azokban az esetekben alkalmazták, amikor a daganat csak a prosztatára lokalizálódott. A magas rizikójú prosztatadaganatok esetében sokáig nem végeztek radikális műtétet a felesleges szövődmények elkerülése céljából, de az újabb vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy a betegek életminősége hasonló a sugárkezelés, illetve a műtét után (12–15).

Az onkológiai eredményesség szempontjából több közlemény arról számolt be, hogy a magas rizikójú prosztatadaganatoknál a radikális prostatectomia és a sugárkezelés eredményessége hasonló a mind a daganatspecifikus, mind az általános túlélés szempontjából (16–18). Ezzel kapcsolatban sok újabb vizsgálati eredmény, pedig inkább a radikális prostatectomia végzését támogatja a sugárkezeléssel szemben (17–24). Kiemelném Wallis és munkatársai nemrég publikált metaanalízisét, amelyben úgy találták, hogy a daganatspecifikus mortalitás 15 vizsgálatban, míg az általános mortalitás 10 vizsgálatban volt szignifikánsan rosszabb a sugárkezelésben részesült betegekben a műtéthez viszonyítva a magas rizikójú daganatok esetében (25).

Ugyanakkor megemlítendő, hogy nincs olyan randomizált klinikai vizsgálat amely fej-fej mellett vizsgálta volna a kétfajta kezelési eljárás onkológiai eredményességét.
Kishan és munkatársai eredményei azt mutatták, hogy bár a magas rizikójú tumoroknál a műtét a daganat szempontjából jobb lokális kontrollt biztosít, a műtét után az esetek 49%-ában történt adjuváns vagy salvage sugárkezelés (17). Vizsgálatukban az utánkövetés során az esetek 30,1%-ában került sor hormonkezelésre. Saját anyagunkban a radikális prostatectomiát követően irradiációt az esetek 22,7%-ában, míg hormonkezelést 30,8%-ában végeztünk.

Több szerző arról számolt be, hogy magas rizikójú prosztatatumorok esetében a műtét után az 5 éves biokémiai progressziómentes túlélés 55-71% között változik (26–29). Ugyanakkor az ilyen betegcsoportban végzett radikális prostatectomiát követően a 10 éves biokémiai progressziómentes túlélést 32-40%-nak, míg a 15 éves biokémiai progressziómentes túlélést 27-28%-nak találták (30, 31). Saját betegeinkben az 5 éves biokémiai progressziómentes túlélés 88,3% volt.
Matulay és munkatársai összefoglaló közleményükben azt a következtetést vonták le, hogy a jelenlegi eredmények alapján a magas rizikójú prosztatadaganatok esetében a radikális prostatectomia eredményesebbnek tekinthető, mint a sugárkezelés (18). Ugyanakkor ezen betegcsoportban a neodjuváns hormonkezelés és a kiterjesztett kismedencei nyirokcsomó-eltávolítás szerepe az onkológiai eredményesség szempontjából jelenleg nem egyértelmű.

Következtetések

Összefoglalva, a magas rizikójú prosztatadaganatok esetében mind a lokálisan előrehaladott daganat, mind pedig a margin pozitivitás gyakori. A neoadjuváns hormonkezelés mellett a lokális tumorkontroll biztosítása eredményesebbnek bizonyult. Az eredmények alapján azonban a radikális prostatectomia a multimodális terápia részeként megfelelő onkológiai eredményességet biztosít ezen daganatok kezelésére.

References

1. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280(11): 969–74. https://doi.org/10.1001/jama.280.11.969

2. Chang AJ, Autio KA, Roach M 3rd, et al. High-risk prostate cancer-classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11(6): 308–23. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2014.68

3. Mohler JL, Kantoff PW, Armstrong AJ, et al. Prostate cancer, version 2.2014. J Natl Compr Canc Net 2014; 12(5): 686–718. https://doi.org/10.6004/jnccn.2014.0072

4. Thompson I, Thrasher JB, Aus G, et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol 2007; 177(6): 2106–31. https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.03.003

5. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol 2014; 65(1): 124–37. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.09.046

6. Narang AK, Gergis C, Robertson SP, et al. Very High-Risk Localized Prostate Cancer: Outcomes Following Definitive Radiation. Int J Radiol Oncol Biol Phys 2016; 94(2): 254–62. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.10.056

7. Nguyen PL. Optimization of the Radiation Management of High-Risk Prostate Cancer. Semin Radiat Oncol 2017; 27(1): 43–49. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2016.08.009

8. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360(24): 2516–27. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0810095

9. Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol 2011; 12(5): 451–9. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70063-8

10. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, et al. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008; 26(15): 2497–504. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.14.9021

11. Zapatero A, Guerrero A, Maldonado X, et al. High-dose radiotherapy with short-term or long-term androgen deprivation in localised prostate cancer (DART01/05 GICOR): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(3): 320–7. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70045-8

12. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 2016; 375(15): 1415–24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606220

13. Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA, et al. Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med 2016; 375(15): 1425–37. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606221

14. Jarosek SL, Virnig BA, Chu H, et al. Propensity-weighted long-term risk of urinary adverse events after prostate cancer surgery, radiation, or both. Eur Urol 2015; 67(2): 273–80.

15. Potosky AL, Davis WW, Hoffman RM, et al. Five-year outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes study. J Natl Cancer Inst 2004; 96(18): 1358–67. https://doi.org/10.1093/jnci/djh259

16. Cooperberg MR, Vickers AJ, Broering JM, et al. Comparative risk-adjusted mortality outcomes after primary surgery, radiotherapy, or androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer. Cancer 2010; 116(22): 5226–34. https://doi.org/10.1002/cncr.25456

17. Kishan AU, Shaikh T, Wang PC, et al. Clinical Outcomes for Patients with Gleason Score 9-10 Prostate Adenocarcinoma Treated With Radiotherapy or Radical Prostatectomy: A Multi-institutional Comparative Analysis. Eur Urol 2017; 71(5): 766–773. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.06.046

18. Matulay JT, DeCastro GJ. Radical Prostatectomy for High-risk Localized or Node-Positive Prostate Cancer: Removing the Primary. Curr Urol Rep 2017; 18(7): 53. https://doi.org/10.1007/s11934-017-0703-x

19. Baker CB, McDonald AM, Yang ES, et al. Pelvic Radiotherapy versus Radical Prostatectomy with Limited Lymph Node Sampling for High-Grade Prostate Adenocarcinoma. Prostate Cancer 2016; 2016: 2674954. https://doi.org/10.1155/2016/2674954

21. Lee BH, Kibel AS, Ciezki JP, et al. Are biochemical recurrence outcomes similar after radical prostatectomy and radiation therapy? Analysis of prostate cancer-specific mortality by nomogram-predicted risks of biochemical recurrence. Eur Urol 2015; 67(2): 204–9 https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.09.017

22. Perez BA, Koontz BF. Radiotherapy before and after radical prostatectomy for high-risk and locally advanced prostate cancer. Urol Oncol 2015; 33(5): 226–34. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2014.09.018

23. Westover K, Chen MH, Moul J, et al. Radical prostatectomy vs radiation therapy and androgensuppression therapy in high-risk prostate cancer. BJU Int 2012; 110(8): 1116–21. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2012.11012.x

24. Zelefsky MJ, Eastham JA, Cronin AM, et al. Metastasis after radical prostatectomy or external beam radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer: a comparison of clinical cohorts adjusted for casemix. J ClinOncol 2010; 28(9): 1508–13. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.2265

25. Wallis CJ, Saskin R, Choo R, et al. Surgery versus radiotherapy for clinicallylocalized prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2016; 70(1): 21–30. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.11.010

26. Eggener SE, Scardino PT, Walsh PC, et al. Predicting 15-year prostate cancer specific mortality after radical prostatectomy. J Urol 2011; 185(3): 869–75. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.10.057

27. Spahn M, Joniau S, Gontero P, et al. Outcome predictors of radical prostatectomy in patients with prostate-specific antigen greater than 20 ng/ml: a European multi-institutional study of 712 patients. Eur Urol 2010; 58(1): 1–7. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2010.03.001

28. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Bianco FJ Jr, et al. Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 2009; 27(26): 4300–5. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.18.2501

29. Zwergel U, Suttmann H, Schroeder T, et al. Outcome of prostate cancer patients with initial PSA> or =20 ng/ml undergoing radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 52(4): 1058–65. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2007.03.056

30. Bastian PJ, Gonzalgo ML, Aronson WJ, et al. Clinical and pathologic outcome after radical prostatectomy for prostate cancer patients with a preoperative Gleason sum of 8 to 10. Cancer 2006; 107(6): 1265–72. https://doi.org/10.1002/cncr.22116

31. Bastian PJ, Boorjian SA, Bossi A, et al. High-risk prostate cancer: from definition to contemporary management. Eur Urol 2012; 61(6): 1096–106. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2012.02.031