Recurrent cystitis: options beyond antibiotics

DOI: 10.22591/magyurol.2022.2.vrecenarl.89

Authors:
Vrecenár László dr., Buzogány István dr.
Péterfy Kórház-Rendelőintézet, Urológiai Osztály, Budapest (osztályvezető: Buzogány István dr.)

Summary

Urinary tract infections (UTIs) are among the most common types of infections. UTIs with a frequency of at least three UTIs/year or two UTIs in the last six months are defined as recurrent UTIs (rUTIs). The majority (65-85%) of uncomplicated UTIs are caused by uropathogenic Escherichia coli (UPEC). Treatment strategies using solely antibiotics are creating considerable healthcare costs, impairing the quality of life of the patients through side effects, increasing resistance of pathogenic microorganisms and improper use can contribute to UTI flare-up.
Patient education and application of non-antimicrobial prophylaxis in our daily clinical practice cannot be overemphasized.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2022 | 34. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

A húgyúti infekciók a leggyakoribb fertőzéstípusok közé sorolhatók. Visszatérő húgyúti infekcióról beszélünk, ha az elmúlt fél évben legalább kettő, vagy évente legalább három alkalommal jelentkezik. A nem komplikált hólyaghurutok javát (65-85%) az uropatogén Escherichia coli (UPEC) okozza. A kizárólagos antibiotikumkezelési stratégiák komoly költségeket rónak az egészségügyi rendszereinkre, mellékhatásaikkal rontják pácienseink életminőségét, a patogén mikroorganizmusok rezisztenciájának fokozódásához vezetnek, illetve nem körültekintő alkalmazásuk az uroinfekció visszatérését segítheti elő.
Kiemelten fontos tehát a betegedukáció és a nem antibiotikumkészítmények mindennapi terápiás eszköztárunkba való beemelése.

Bevezetés

A hólyaghurut az éves minimum 250 milliós globális esetszámmal a leggyakoribb fertőzések közé tartozik, így jelentős terhet ró mind az egészségügyi ellátórendszerekre, mind a páciensekre (1). Az Európai Urológus Társaság (EAU) definíciója alapján nem komplikált húgyúti infekciónak tekintjük azon fertőzéseket, amelyek nem várandós hölgyeknél akutan, sporadikusan vagy visszatérően jelentkeznek az alsó húgyutakban (nem komplikált cystitis), vagy a felső húgyutakban (nem komplikált pyelonephritis), továbbá kialakulásukban nem játszik szerepet anatómiai és funkcionális abnormalitás vagy társbetegség. Ezzel szemben komplikált húgyúti infekciónak tekintünk minden olyan húgyúti fertőzést, amely az előbbi definícióba nem fér bele, pl.: férfinem, várandós állapot, diabétesz stb.

Visszatérő húgyúti infekcióknak tekintjük azon nem komplikált, vagy komplikált húgyúti fertőzéseket, amelyek félévente legalább kettő, vagy évente legalább három alkalommal jelentkeznek (2). Nem komplikált hólyaghuruttal első alkalommal ellátásra jelentkező hölgyek kb. 25%-a tér vissza hat hónapon belül ismételt húgyúti infekcióval (3, 4). A betegek több mint harmadát sokszor már a családorvosi ellátás szintjén antibiotikumterápiával kezelik (5). Az azonnali empirikus és kizárólagos antibiotikumkezelési stratégiák komoly költségeket rónak az egészségügyi rendszereinkre, roncsolják a „mikrobiomot”, amelynek következtében kialakuló mellékhatásaikkal rontják a betegek életminőségét, illetve a patogén mikroorganizmusok rezisztenciájának fokozódásához vezetnek (6). Kiemelten fontos tehát a lehetőleg klinikai vizsgálatokkal is igazolt hatékonyságú, de nem antibiotikumkészítmények mindennapi terápiás eszköztárunkba való beemelése.

Főbb kórokozók és a hólyaghurut patogenezise

A nem komplikált hólyaghurutok javát (65-85%) az uropatogén Escherichia coli (UPEC) okozza, amely egy Gram-negatív, fakultatív anaerob baktérium (3). Az UPEC abban különbözik a tápcsatorna egyéb E. coli törzseitől, hogy életképesebb a húgyutakban és virulencia faktoraival sikeresebben elkerüli a szervezet immunválaszát (7).

Az uropatogén organizmusok között említendőek még Staphylococcus, Klebsiella, Enterobacter, Proteus és Enterococcus törzsek is, ám ezek gyakrabban katéter-asszociált és kórházi infekciók kapcsán detektálhatók (8).

Legtöbbször az UPEC a gasztrointesztinális traktus flórájának a periurethralis terület kolonizációját követően indul el és innen aszcendál a húgycsőbe (fekális-perineális-urethralis hipotézis) (9).

A húgyhólyagba jutva az UPEC-baktériumok az uroepithelium felszíni sejtjeihez kötődnek (esernyősejtek/umbrella cells), illetve egy részük a sejtekbe kerül (10). Az ún. Toll-like receptor 4 (TLR4), majd a tumornekrózis-faktor (TNF) receptor-asszociált faktor 3 (TRAF3) aktiválódásával létrejön egy ún. exocyst protein komplex (EXOC), amellyel megtörténik az intracelluláris baktériumok kilökődése (11).

Olykor az UPEC a TLR4-függő kilökődési mechanizmust elkerülve a kezdeti vakuólumokból a citoplazmába jut, majd ott replikálódik és biofilmszerű struktúrákat hoz létre, amelyeket intracelluláris bakteriális közösségekként definiálunk (intracellular bacterial communities, IBCs) (12).

Az immunválasz során az esernyősejtek nagy tömegben lökődnek le és az IBC-k onnan kimutathatók. A baktériumok egy része ugyanakkor egy neutrofil-rezisztens, fonalas morfológiát felvéve újrafertőzi az uroepithelium-naiv sejtjeit (13).

Ezen perzisztáló törzsek még tisztázatlan jelátviteli mechanizmusokkal felelősek a visszatérő hólyaghurut kialakulásáért (14).

A visszatérő hólyaghurut megelőzési lehetőségei

Mind a nem komplikált, mind a komplikált visszatérő húgyúti infekció tényének vizelettenyésztéssel történő megerősítése kiemelt fontosságú, ám nem komplikált esetekben részletesebb kivizsgálás (pl.: cisztoszkópia, képalkotó) rutinszerűen nem ajánlott, mivel diagnosztikus értéke általában alacsony (15). Gondolni érdemes atípusos esetekben más komplikáló tényezőkre és rizikófaktorokra is pl.: magas vizeletreziduum, húgyúti kövesség, hólyagtumor stb. (16).

A visszatérő hólyaghurut prevenciójának lényeges elemei a beteg­-edukáció, a nem antibiotikumalapú profilaktikus metodikák és indokolt esetben utolsó választásként az antibiotikumprofilaxis.

Betegedukáció

Visszatérő hólyaghurutra számos rizikótényező hajlamosít, amelyeket javasolt korcsoport szerint, életmódbeli tanácsokkal kombinálva kiemelni betegeinknek (1. táblázat).

Fontos hangsúlyozni – lehetőleg személyre szabottan – olyan életmódbeli tanácsokat, mint a bőséges folyadékbevitel, a fokozott intim higiénia, az ép hüvelyflóra és a normális pH fenntartása, a szoros, műszálas alsóneműk kerülése, a végbélnyílás helyes irányba való törlése székelést követően, az együttlétek utáni vizelés stb. Pácienseink ismereteit hatékonyan növelhetjük betegedukációs tájékoztató anyagok átadásával is (17).

Nem antibiotikumprofilaxisok

Hormonpótlás

A menopauza utáni visszatérő húgyúti infekciók kombinálódnak az ösztrogénhiánnyal és az atrófiás vaginitis tüneteivel, így a helyileg alkalmazott ösztrogének alkalmazása segíthet a megelőzésben (18). A helyileg alkalmazott ösztrogének (krém, pesszárium) placebóval összehasonlítva csökkentették a visszatérő uroinfekciók számát, de az antibiotikumok hatékonyságával szemben alulmaradtak (19).

Probiotikumok (Lactobacillus spp.) és a hüvely pH-értékének harmonizálása

A hüvely kulcsfontosságú anatómiai terület az uroinfekciók patogenezisében, mert potenciális rezervoárként szolgál az fertőzést okozó bélbaktériumok számára. A hüvelyflóra – vaginal microbiota (VBM) – kritikus faktora az infekcióknak, ugyanis a protektív szerepet játszó Lactobacillusok (LB) hiánya növeli a hólyaghurut valószínűségét (20).

A tanulmányok java egyetért abban, hogy a hüvelyi LB-készítmények előnyösek a visszatérő uroinfekciók megelőzésében, de nem minden törzs hatékony (legeffektívebb törzsek: LB. rhamnosus GR-1, LB. reuteri B-54, RC-14, LB. casei shirota, és LB. crispatus CTV-05) és egyértelmű ajánlások nem tehetők az adagolás módjára, az optimális dózisra és a terápia időtartamára (2). A hüvely normálisan savas pH-értékének (3,8–4,5) fenntartása fontos a bakteriális vaginózis és a visszatérő húgyúti fertőzések megelőzésében és kezelésében, így a baktericid hatóanyaggal (ezüst-citrát) és C-vitaminnal kombinált tejsavas készítmények is a profilaktikus és terápiás eszköztár részei.

Tőzegáfonya

A tőzegáfonya proanthocyanidin (PAC) tartalmát tekintjük fő mediátornak a Pseudomonas aeruginosa, E. coli és a Proteus mirabilis motilitás- és adherencia-gátló klinikai hatásában (21).

A PAC-cal foglalkozó vizsgálatok – azok klinikai és metodikai heterogenitása miatt – eltérő eredményeket közölnek, az alacsony evidenciaszintek miatt ezért használatukra csak gyenge ajánlás tehető.

D-mannóz

A D-mannóz egy monoszacharid, amely a vizeletben képes megakadályozni a baktériumok uroepitheliumhoz történő adhézióját (21). Placebóval összehasonlítva hatékonyságról számolnak be, de további tanulmányok szükségesek az eredményesség megerősítésére (2).

Endovesicalis instilláció

A húgyutak hámját egy polianionos molekularéteg – főleg glükózamino-glikán (GAG) – borítja, amely egy védő funkciójú gátat képez a vizeletben jelen lévő káros anyagokkal szemben (pl. UPEC-EXOC komplex). A hialuronsav és a kondroitin-szulfát endovesicalisan képes funkcionálisan integrálódni ezen barrierbe, helyreállítva annak védelmi funkcióját, így felhasználható az intersticiális cystitis, az irradiációs cystitis, a hiperaktív hólyag, de a visszatérő hólyaghurutok kezelésében is (2).

Methenamin-hippurát

Az eltűnőben lévő, de az Egyesült Államokban, Ausztráliában és a skandináv országokban elérhető methenamin-hippurát savas kémhatású vizeletben formaldehiddé és ammóniává alakulva fejt ki nem specifikus baktericid hatást. Egy közelmúltban közölt metaanalízis, bár effektívnek találta a készítményt a visszatérő uroinfekciók megelőzésében, de hatékonyságban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség más vizsgált készítményekkel szemben (22).

Immunoaktív profilaxis

Az orálisan naponta egyszer alkalmazandó OM-89 nevű készítmény 18 különböző szerotípusú liofilizált UPEC-törzset tartalmaz.

Hatására stimulálódnak a makrofágok, a B-limfociták, a natural killer (NK) sejtek, a T-limfociták és nő a szérum-interferon és a húgyutak szekretoros IgA-szintje.
Számos randomizált, kontrollált vizsgálat – köztük egy magyar kollégák által végzett study is (Magasi és munkatársai) – igazolta az orális immunoaktív profilaxis hatékonyságát az infekciós recidívák számának csökkentésében, lerövidítve ezzel az antibiotikumterápiák hosszát is (23).

A Huber és társai által egereken végzett kutatás azt is igazolta, hogy az OM-89 adása kapcsán más uropatogén baktériumtörzsek (pl.: Klebsiella, Proteus stb.) elleni szérum antitest szintek is növekedtek és az ún. nyálkahártya-asszociált immunszövet (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) immunválasza is fokozódott, így akár a vizelettenyésztés eredményétől függetlenül is elkezdhető szedése az antibiotikumterápiával párhuzamosan (24).

Randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízisei alapján egyértelműen látszik a készítmény hatékonysága a visszatérő húgyúti infekciók megelőzésében komoly mellékhatások nélkül, ezért az Európai Urológus Társaság irányelveiben (EAU Guidelines 2022) továbbra is erős ajánlásként szerepel annak alkalmazása (1a evidenciaszint) (2, 25).

Antibiotikumprofilaxis

A visszatérő hólyaghurut antibiotikumkezelésének két módja a posztkoitális adagolás, illetve a folyamatos, alacsony dózisú profilaxis, amely vizelettenyésztés birtokában alkalmazható. A folyamatos profilaxis optimális időtartamára nincs konszenzus, de a releváns tanulmányokban 3-12 hónapos időtartam szerepel. Mindkét módszer akkor javasolt, ha a nem antibiotikummegelőzési módszerek és a betegedukációt követő életmód-változtatás nem hoz eredményt. A nem várandós nőknél megelőzésre nitrofurantoin 50-100 mg naponta, foszfomicin 3 g tíznaponta, illetve trimethoprim 100 mg naponta adható. A választásban a helyi rezisztenciaviszonyokat is figyelembe kell venni. Terhes pácienseinknél cefalexin 125-250 mg vagy cefaclor 250 mg napi egyszer ajánlható profilaxisra (2).

Tüneti terápia: nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID), a hólyagtáj melegítése

Fontos része az uroinfekciók – elsősorban a hólyaghurutok – kezelésének a tünetek mérséklése NSAID azonnali alkalmazásával.
A hólyagtáj melegítése „nagyanyáink örökségeként” mai napig hatékony segítség – a bő folyadékbevitel mellett – a tünetek enyhítésére.

Következtetések

A visszatérő hólyahurut terápiájában mindennapos probléma az antibiotikum-túlhasználat, a nem antibiotikumkezelési praktikák alkalmazásának elmulasztása, illetve a helyes betegedukáció hiánya. Recidív uroinfekciókkal küzdő pácienseink ellátásában kiemelt fontosságú a vizelettenyésztés elvégzése, a komplikáló tényezők és rizikófaktorok felismerése, a gondos betegoktatás, illetve a nem antibiotikumkészítmények (pl.: OM-89) és egyéb kiegészítő kezelések használata.

A közlemény megjelenését az Phytotec Hungária támogatta. A közleményben szereplő adatok és információk a szerzők nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

Irodalom

1. Ronald AR, Nicolle LE, Stamm E, et al. Urinary tract infection in adults: research priorities and strategies. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 343–8. https://doi.org/10.1016/S0924-8579(01)00303-X

2. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam: 2022. ISBN 978-94-92671-16-5.

3. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect. Dis Clin North Am 2014; 28: 1–13. https://doi.org/10.1016/j.idc.2013.09.003

4. O’Brien VP, et al. Are you experienced? Understanding bladder innate immunity in the context of recurrent urinary tract infection. Curr Opin Infect Dis 2015; 28: 97–105. https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000130

5. Salvatore Micali, Gianmarco Isgro, Giampaolo Bianchi, et al. (2014) Cranberry and Recurrent Cystitis: More than Marketing? Critical Reviews in Food Science and Nutrition 54:8, 1063-1075 https://doi.org/10.1080/10408398.2011.625574

6. Jennifer Anger, Una Lee A, Lenore Ackerman, et al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline The Journal of Urology 2019; 202(2): 282–289. https://doi.org/10.1097/JU.0000000000000296

7. Garofalo CK, Hooton TM, Martin SM, et al. Escherichia coli from urine of female patients with urinary tract infections is competent for intracellular bacterial community formation. Infect Immun 2007 Jan; 75(1): 52–60. https://doi.org/10.1128/IAI.01123-06

8. Flores-Mireles AL, et al. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat Rev Microbiol 2015; 13: 269–284. https://doi.org/10.1038/nrmicro3432

9. Yamamoto S, et al. Genetic evidence supporting the fecal–perineal–urethral hypothesis in cystitis caused by Escherichia coli. J Urol 1997; 157: 1127–1129.

10. Schwartz DJ, et al. Population dynamics and niche distribution of uropathogenic Escherichia coli during acute and chronic urinary tract infection. Infect Immun 2011; 79: 4250–4259. https://doi.org/10.1128/IAI.05339-11

11. Miao Y, et al. Ubiquitination of innate immune regulator TRAF3 orchestrates expulsion of intracellular bacteria by exocyst complex. Immunity 2016; 45: 94–105. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.06.023

12. Anderson GG, et al. Intracellular bacterial biofilm-like pods in urinary tract infections. Science 2003; 301: 105–107. https://doi.org/10.1126/science.1084550

13. Justice SS, et al. Differentiation and developmental pathways of uropathogenic Escherichia coli in urinary tract pathogenesis. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2004; 101: 1333–1338. https://doi.org/10.1073/pnas.0308125100

14. McLellan LK, Hunstad DA. Urinary Tract Infection: Pathogenesis and Outlook. Trends Mol Med 2016 Nov; 22(11): 946–957. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2016.09.003

15. van Haarst EP, et al. Evaluation of the diagnostic workup in young women referred for recurrent lower urinary tract infections. Urology 2001; 57: 1068. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(01)00971-2

16. Magyar A, Tenke P. A visszatérő hólyaghurut komplex kezelése. Magyar Urológia 2018; 30(3): 117–119. https://doi.org/10.22591/magyurol.2018.3.magyara.117

17. Tucker MK, Sirotenko GA, Keating KN, et al. Educating patients with uncomplicated UTIs: the effect of an educational brochure on patient knowledge. Postgrad Med 2004 Dec; 116(6 Suppl Treating): 3–10. https://doi.org/10.3810/pgm.12.2004.suppl37.213

18. Perrotta C, Aznar M, Mejia R, et al. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16; 2:CD005131. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005131.pub2

19. Chen YY, Su TH, Lau HH. Estrogen for the prevention of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int Urogynecol J 2021 Jan; 32(1): 17–25. https://doi.org/10.1007/s00192-020-04397-z

20. Stapleton AE. The Vaginal Microbiota and Urinary Tract Infection. Microbiol Spectr. 2016; 4(6): 10.1128/microbiolspec.UTI-0025-2016. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.UTI-0025-2016

21. Barea BM, Veeratterapillay R, Harding C. Nonantibiotic treatments for urinary cystitis: an update. Curr Opin Urol 2020 Nov; 30(6): 845–852. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000821

22. Bakhit M, Krzyzaniak N, Hilder J, et al. Use of methenamine hippurate to prevent urinary tract infections in community adult women: a systematic review and meta-analysis. The British journal of general practice: the journal of the Royal College of General Practitioners 2021; 71(708): e528–e537. https://doi.org/10.3399/BJGP.2020.0833

23. Magasi P, Pánovics J, Illés A, et al. Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: a randomized multicenter double-blind trial. Eur Urol 1994; 26(2): 137–40. https://doi.org/10.1159/000475363

24. Huber M, Baier W, Serr A, et al. Immunogenicity of an E. coli extract after oral or intraperitoneal administration: induction of antibodies against pathogenic bacterial strains. Int J Immunopharmacol. 2000 Jan; 22(1): 57–68. https://doi.org/10.1016/S0192-0561(99)00064-8

25. Prattley S, Geraghty R, Moore M, et al. Role of Vaccines for Recurrent Urinary Tract Infections: A Systematic Review. Eur Urol Focus 2020 May 15; 6(3): 593–604.