Non-metastatic castration resistant prostate cancer

DOI: https://doi.org/10.22591/magyurol.2023.2.rieszp.96

Authors:
Riesz Péter dr., Szűcs Miklós dr., Szalontai János dr., Horváth András dr.
Semmelweis Egyetem, Urológiai Klinika és Andrológiai Centrum, Budapest (igazgató: Nyirády Péter dr.)

Summary

Prostate cancer is the most common urological malignancy. In this review, the authors discuss the definition, epidemiological data, diagnostics and treatment options of non-metastatic castration resistant prostate cancer. One-third of patients with nmCRPC develop metastases within two years. Only 2-8% of patients belong to this group, but its significance is due to the fact that effective medication have been developed for the treatment of high-risk patients in recent years. Since 2018, it has been possible to increase the metastasis-free time, the symptom-free time and the overall survival time with three drugs. Therefore, the most important task of oncologists and urologists is to detect among the patients under their treatment those non-metastatic castration-resistant cases who have a high risk of developing bone metastases, because they have the opportunity to ensure longer symptom-free and complete survival.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2023 | 35. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

A prosztatarák a leggyakoribb urológiai rosszindulatú megbetegedés. A szerzők jelen tanulmányukban a nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák definícióját, epidemiológiai adatait, diagnosztikáját és kezelési lehetőségeit tárgyalják. Az nmCRPC-s betegek egyharmadánál két éven belül metasztázis alakul ki. A betegeknek csak 2-8%-a tartozik ebbe a csoportba, de jelentőségét az adja, hogy a magas rizikójú betegek kezelésére az elmúlt években hatékony készítményeket fejlesztettek ki. 2018 óta három gyógyszerrel is sikerült a metasztázismentes időt, a tünetmentes időt és a teljes túlélés idejét is megnövelni. Ennélfogva az onkológusok és urológusok legfontosabb feladata, hogy a kezelésük alatt álló betegek között észleljék azokat a nem metasztatikus kasztrációrezisztens eseteket, akiknek magas a rizikójuk a csontáttét kialakulására, mert lehetőségük van a hosszabb tünetmentes és teljes túlélés biztosítására.

A prosztatarák világszerte a második leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganatos megbetegedés. A kezelési lehetőségek tekintetében a legnagyobb fejlődésen ment keresztül az urológiai daganatok között. Ez többek között annak köszönhető, hogy nagyon magas az incidenciája, és van egy speciális tulajdonsága, az androgénreceptor útvonalon keresztüli hormonérzékenysége. A két tényből kifolyólag évtizedek óta az egyik legjobban kutatott területe az onkológiának (1–3). A kezelési lehetőségek tekintetében a legújabb kori forradalmat a kasztrációrezisztencia megismerése és fogalmának bevezetése hozta. A kétezres évek elején jelentek meg olyan kutatási eredmények, amelyek azt igazolták, hogy a standard hormonmegvonásos kezelés során, a szérumban mért kasztrációs tesztoszteronszint ellenére a prosztataráksejteken belül magas tesztoszteronértékek detektálhatóak (4–7).
Ezután 2010-től bevezették a kasztrációrezisztens prosztatarák fogalmát, amikor a standard hormonkezelésekre már nem reagáló betegségnél, az új típusú hormonális hatóanyagokkal (androgen receptor target therapy, ARTA) sikerült terápiás választ kapni, és a betegek életét meghosszabbítani (3, 8–18).
Jelen dolgozatban egy olyan betegcsoporttal foglalkozunk, amelynek tagjai kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvednek, de konvencionális képalkotó vizsgálatokkal metasztázis nem mutatható ki náluk. Ez a nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák (nmCRCP) régebben is létezett, de külön entitásként való említése az új típusú hormonális kezelések időszakában vált relevánssá (3, 13). Miután a képalkotó vizsgálatok – beleértve akár a PSMA PET-CT-t is – nem adnak sejtszintű diagnózist, így joggal feltételezhető az, hogy ezen betegeknek is van már áttétük, csak kimutatni nem tudjuk az adott pillanatban (19). Ebből a gondolatmenetből kiindulva elképzelhető, hogy a közeljövőben már nem is fogjuk külön csoportként említeni az nmCRCP-t. Mindenesetre a prosztatarák biológiáját és az áttétképzésének gyakran lassú természetét jól ismerő kutatók szerint, bár ebben természetesen nem lehet teljes konszenzus, elképzelhető, hogy a betegek szempontjából jobb, ha még nem ismerjük fel a fent említett mikrometasztázisokat. Erre utal a 2023-as EAU-irányvonalban olvasható megjegyzés, miszerint: Az érzékenyebb képalkotó technikákkal, mint például a PSMA PET-CT vagy a teljestest-MRI, több betegnél diagnosztizálnak korai mCRPC-t. Azonban az továbbra sem világos, hogy a PSMA PET-CT használata ebben a helyzetben javítja-e a terápiás eredményeket (3, 14, 15).

Epidemiológiai adatok

Hazánkban évente 4600 betegnél fedezünk fel prosztatarákot, amely a férfiak második leggyakoribb rosszindulatú daganata. A nemzetközi epidemiológiai adatok alapján a prosztatarákos betegek 2-8%-át adják az nmCRPC-esetek, így évente 100-400 beteggel számolhatunk Magyarországon (1, 2, 11).
Fontos kérdés, hogy hol és mikor találhatunk ilyen betegeket. Leggyakrabban a kuratív kezelés után jelentkező biokémiai relapszust követő hormonmegvonásos (ADT) terápia után. A kuratív kezelés jelen esetben a radikális prostatectomia vagy sugárkezelés, tehát az említett terápiák után követett betegeknél találkozhatunk az nmCRPC-vel (3, 14).

Definíció és diagnosztika

Kasztrációrezisztensnek nevezzük a prosztatarákot, ha a folyamatos adott ADT-kezelés mellett a szérumban kasztrációs értéken van a tesztoszteron ( a prosztataspecifikus antigén (PSA) meghaladta a 2 ng/ml-t, és a három egymást követő héten mért emelkedett PSA-szint kétszer 50%-kal afelett van (3). Nem metasztatikusnak nevezzük, ha a betegnél a hagyományos képalkotó eljárások, a kontrasztanyagos komputertomográfia és a teljes csontszcintigráfiás vizsgálat nem igazol áttétet. A diagnosztikai vizsgálatok tekintetében egy nemzetközi konszenzus a RADAR group (Radiographic Assessment of Detection of Advenced Recurrence) javaslata szerint kell eljárni. Tünetmentes betegnél a csontizotóp- és a CT-vizsgálatot akkor javasolják, ha PSA értéke eléri a 2 ng/ml-t, ezt meg kell ismételni, amikor a PSA elérte az 5 ng/ml-t, majd minden PSA-kettőződésnél. Tünetes betegeknél a PSA-tól függetlenül el kell végezni a vizsgálatokat (3, 20–22).

Kórlefolyás

A nemzetközi vizsgálatok alapján az emelkedő PSA esetén a betegek kb. 1/3-ában két éven belül kialakul a csontáttét. Az első csontmetasztázis megjelenési idejével a kiindulási PSA-értéket, a PSA-sebességet és a PSA duplikációs idejét (PSADT) hozták összefüggésbe. Ennek gyakorlati jelentősége, hogy a rövid PSADT-vel rendelkező betegeknél a legmagasabb a valószínűsége a korai metasztázisnak, így az értéke szerint elkülönítünk egy magas rizikójú nmCRPC-csoportot. A klinikai vizsgálatokba a magas rizikójú csoportból választottak betegeket, akiknél az induló PSA 10 ng/ml feletti, és a PSADT 10 hónap alatt volt (3, 14, 15).

Kezelési célok és lehetőségek

A felfedezéskor még szervre lokalizált prosztatarák esetén az a célunk, hogy kuratív kezeléssel teljesen meggyógyítsuk betegünket. A nem metasztatikus kasztrációrezisztens proszta­tarák esetén más célokat kell megfogalmaznunk, mert teljes gyógyulást ebben a stádiumban nem lehet elérni. Ilyenkor a terápiás tervünk meghosszabbítani az első áttét megjelenéséig eltelt időt, ezáltal meghosszabbítani a tünetmentes túlélést, és végül meghosszabbítani a teljes túlélést. 2019-ig erre csak úgy volt lehetőségünk, ha a beteget klinikai vizsgálatba választottuk be. Ezenkívül meg lehetett próbálkozni a radikális prostatectomia után kialakult nmCRPC esetében a salvage sugárkezeléssel vagy az elsővonalbeli sugárkezelés után kialakult nmCRPC után a salvage prostatectomiával. A fentiek a prosztatarák nem metasztatikus kasztrációrezisztens stádiumában alacsony ajánlási szintű kezelések voltak, hasonlóan a docetaxel-kemoterápia indikálásával. Ez utóbbit a metasztatikus prosztatadaganat kezelésére törzskönyvezték (3–12).
A gyógyszerkutatásoknak és a metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák 2010 óta forradalmian megváltozott kezelési lehetőségeinek köszönhetően az nmCRPC-s betegek tünetmentes és teljes túlélésében is nagy előrelépésnek lehettünk szemtanúi (6–9). Három hatóanyaggal történtek sikeres klinikai vizsgálatok, amelyek közül az apalutamid és az enzalutamid III. fázisú vizsgálata 2018-ban, a darolutamid vizsgálata 2019-ben zárult le sikeresen. A gyógyszerek az új típusú hormonterápiák (ARTA) közé tartoznak, úgynevezett hormonreceptor-blokkolók. A három vizsgálatnak a felépítése hasonló volt. A beválasztási kritériumok közé tartozott, hogy konvencionális képalkotó vizsgálatokkal kimutatható áttéttel a beteg nem rendelkezhetett, viszont magas rizikója volt a metasztázis kialakulására, mert a PSADT-je 10 hónap alatti volt. A vizsgálatok elsődleges végpontja a metasztázismentes túlélés ideje volt. Másodlagos végpontként a tünetmentes időt és a teljes túlélés idejének vizsgálatát célozták meg. A hasonló felépítésű kettős vak multicentrikus, III. fázisú, randomizált vizsgálatokban az ADT plusz placebót hasonlították össze az ADT plusz apalutamiddal (SPARTAN), enzalutamiddal (PROSPER) vagy darolutamiddal (ARAMIS) (23–25).
Elsőként a SPARTAN-vizsgálat eredményeit publikálták (23). A beválasztás után 1207 nem metasztatikus CRPC-betegen végezték a kettős vak randomizált vizsgálatot. A metasztázismentes túlélés (MFS) szignifikánsan jobbnak bizonyult az apalutamiddal kezelt betegeknél (40,5 vs. 16,2 hónap; HR: 0,28; 95% CI: 0,23–0,35; p<0,001). Az első tünetig eltelt idő (PFS) is szignifikánsan jobb értéket mutatott azoknál, akik apalutamidot kaptak (HR: 0,45; 95% CI: 0,32–0,63; p<0,001). A vizsgálatban az apalutamid szignifikánsan meghosszabbította a kemoterápia szükségességéig eltelt időt (0,63; 95% CI: 0,49–0,81; p=0,0002) és a PSA-progresszióig eltelt időt (HR: 0,07; 95% CI: 0,06–0,09; p<0,0001). Mellékhatások tekintetében az apalutamidkaron a placebokarhoz képest magasabb arányban jelentkezett a bőrkiütés (23,8% versus 5,5%), a hypothyreosis (8,1% versus 2%) és a csonttörések (11,7% versus 6,5%). A teljes túlélés (OS) végső elemzése – medián 52 hónapos követésnél – a medián OS jelentős növekedését igazolta az apalutamid + ADT-vel, szemben a placebo + ADT-vel (73,9 vs. 59,9 hónap; HR: 0,784).
A következő vizsgálat a PROSPER volt, amelyben 1401 nmCRPC-beteget randomizáltak (24). A vizsgált hatóanyag az enzalutamid, amely 2018-ig már törzskönyvezve volt a metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák első- és másodvonalbeli kezelésére is. A PROSPER-vizsgálatban egy harmadik indikációban, az nmCRPC-betegeknél igazolta, hogy jelentősen meghosszabbítja a medián MFS-t (36,6 hónap vs. 14,7 hónap; p<0,0001). Megnövelte annak az idejét, amikor a kezelőorvosok terápiaváltásra kényszerültek progresszió miatt (39,6 hónap vs. 17,7 hónap; p<0,0001), és a PSA-progresszió ideje is szignifikánsan megnőtt (37,2 hónap vs. 3,9 hónap; p<0,0001) összehasonlítva a placebóval. A teljes túlélés végső elemzése medián 67,0 hónap volt az enzalutamidkaron, és 56,3 hónap a placebokaron (HR: 0,73; 95% CI: 0,61–0,89; p=0,0011). A nemkívánatos események gyakrabban jelentkeztek az enzalutamidnál, mint placebo esetén (bármilyen súlyosságú mellékhatás: 87% vs. 77%; grade 3-as mellékhatások: 31% vs. 23%; súlyos grade 4-es mellékhatások: 24% vs. 18%).
A darolutamid volt a harmadik hatóanyag, amelyet engedélyeztek az nmCRPC kezelésére (25). Az ARAMIS-vizsgálatban 1502 beteg vett részt. Hasonlóan az előzőleg bemutatott két vizsgálathoz, az ARAMIS-ba beválogatott betegek is magas kockázatúak voltak (PSADT ≤10 hónap), és előzetesen a hagyományos képalkotásokkal, a mellkas-, a has- és kismedence CT-vizsgálattal, illetve technéciumizotópos csontvizsgálattal zárták ki a metasztázis lehetőségét. A vizsgálatban a medián metasztázismentes túlélés 40,4 hónap volt darolutamiddal, és 18,4 hónap placebóval (HR: 0,41; 95% CI: 0,34–0,50). A végső OS-elemzés alapján a darolutamid is szignifikáns OS-előnyöket mutatott (HR: 0,69; 95% CI: 0,53–0,88; p<0,003). Megnyújtotta a fájdalom progressziójához eltelt időt (40,3 vs. 25,4 hónap; HR: 0,65; 95% CI: 0,53–0,79; p<0,0001). Az ARAMIS-vizsgálatba csak a fáradékonyság volt olyan, a kezeléssel összefüggő mellékhatás, amely 10%-nál gyakrabban jelentkezett (12,1 vs. 8,7%). A grade 3–5. fokú mellékhatások tekintetében közel hasonló eredmények születtek a kezelt és a placebocsoportban, 24,7% a darolutamidkaron, és 19,5%-kal a placebokaron. A végső elemzések szerint a hosszabb követési idő és kezelési időtartam után is alacsony maradt a darolutamidkaron a mellékhatások incidenciája, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos eseményeket is.
Mind a három vizsgálat szignifikáns metasztázismentes túlélési előnyt mutatott. A vizsgálatok eredményei az új hatóanyagokkal a teljes túlélésben is előnyt mutattak, több mint 30 hónapos követés után. Tekintettel arra, hogy a betegek többségében tünetmentesek, jó életminőséggel rendelkeznek, és az új generációs AR-blokkoló készítményekkel hosszú távú kezelést végzünk, feltétlenül figyelembe kell venni a lehetséges mellékhatásokat, és a beteget ezekről megfelelően tájékoztatni kell.

A nagy kérdés

Utaltunk már a kézirat elején arra, hogy nem biztos, hogy a jövőben az nmCRPC egy önálló klasszifikációként fog megjelenni a prosztatarák diagnosztikai és kezelési sorában. A kérdés, hogy mikor tudjuk igazolni a metasztázis megjelenését, nagyban függ a képalkotás minőségétől és alkalmazási formájától. Jelenleg a konvencionális képalkotó vizsgálatokkal kell kizárni az áttétet. A jövőben a modern képalkotások, mint a PSMA PET-CT, a teljestest-MRI vagy a keringő tumormarkerek bevezetése a diagnosztikai sorba, jelentősen átírhatják a jelenleg érvényben lévő irányvonalakat (3, 19–22).
2019-ben Fendler a multicentrikus tanulmányában hat PET-központ eredményeit elemezve igazolta, hogy a PSMA PET-CT-vizsgálat az előzetesen nem metasztatikus magas rizikójú, kasztráció­rezisztens prosztatarákos betegek 55%-ában talált áttétet (26). 6 PET-központ PSMA PET adatbázisát elemezték retrospektíven, áttekintve az összes vizsgálatot, amelyet prosztatarákos betegen kértek. 8825 ilyen vizsgálat történt, és ezek közül választották ki azt a 200 beteget, akik megfeleltek a SPARTAN-vizsgálat beválasztási kritériumának. A PSMA PET-CT ezen betegek 55%-ában mutatott ki M+ betegséget, úgy, hogy a hagyományos képalkotással nem volt kimutatható metasztázis. A betegeknél a PSADT ≤10 hónapos, és a Gleason-pontszám ≥8 volt. Egyébként a PSMA PET a 200 beteg közül 196-ban volt pozitív. Összességében 44%-uknál volt kismedencére lokalizálódó a betegség, ebből 24%-ban lokálisan a prosztataágyban igazolódott kiújulás, és 55%-uk szenvedett már M1-betegségben a negatív hagyományos képalkotás ellenére. A szerzők véleménye szerint a hasonló kiindulási jellemzők a PSMA PET-pozitív betegek és a SPARTAN-vizsgálatban részt vevő betegek között azt sugallják, hogy ezek a betegek mindannyian ugyanazon a ponton lehetnek a prosztatarákjuk lefolyásának történetében. Ismerve az nmCRPC kezelésében sikert mutató gyógyszerek eredményeit és a prosztatarák onkológiai kezelésének szekvencionális elvét, nem tudjuk még biztonsággal kijelenteni, hogy a betegek előnyt tudnak-e szerezni abból, ha az áttéteket koraibb időpontban mutatjuk ki. Így a jövő kérdése marad, hogy a modernebb képalkotó eljárások mikor és milyen stádiumban kerülnek be a diagnosztikai sorba, mert ez vélhetőleg jelentősen át fogja írni a kezelési eljárásokat is.

Összefoglalás

A legfontosabb feladatunk, hogy betegeink közül észleljük és kiemeljük azokat, akik a nem metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákos csoportba tartoznak, de magas a rizikójuk a csontáttét kialakulására. Ehhez a betegkövetés során rendszeres PSA- és tesztoszteronmérésre van szükség. Az elmúlt évek vívmánya, hogy az nmCRPC-s betegeink számára az új típusú hormonkészítményekkel lehetőségünk van az első áttét megjelenési idejét szignifikánsan elnyújtani, így az életminőségüket javítani, és a vizsgálatok tanúsága szerint a teljes túlélést is meghosszabbítani.

Irodalom

1. Kásler M, Ottó Sz, Kenessey I. A rákmorbiditás és -mortalitás jelenlegi helyzete a Nemzeti Rákregiszter tükrében. Orv hetil 2017; 158: 84–89. https://doi.org/10.1556/650.2017.30654

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492

3. Cornford P, Van den Bergh RCN, Briers E, Van den Broeck T, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2020 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol 2021; 79(2): 263–282. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.09.046

4. Huggins C, Hodges C. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293–297.

5. Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512. https://doi.org/10.1056/NEJMoa040720

6. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-con­trolled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 983–992. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70379-0

7. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147–1154.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61389-X

8. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017; 377: 352–360. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704174

9. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019; 381: 121–131. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1903835

10. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2019; 381: 13–24.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1903307

11. Riesz P, Nyirády P. Újdonságok a prosztatarák diagnosztikájában és kezelésében. Orvosi Hetilap 2016; 157: 410–414.
https://doi.org/10.1556/650.2016.30363

12. Smith MR, Saad F, Oudard S, et al. Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time. J Clin Oncol 2013; 31(30): 3800–6.
https://doi.org/10.1200/JCO.2012.44.6716

13. Howard LE, Moreira DM, Hoedt AD, et al. Thresholds for PSA doubling time in men with non-metastatic castration-resistant prostate cancer. BJU Int 2017; 120(5B): E80–E86. https://doi.org/10.1111/bju.13856

14. Fazekas F, Maráz A, Lakosi F, Buzogány I, Beöthe T. A prosztatarák elsővonalbeli kezelése stádium- és rizikóbeosztás szerint. Magyar Urológia 2021; 33: 163–170.

15. Maráz A, Géczi L, Bíró K, Küronya Zs. Terápiás szekvenciák az előrehaladott/áttétes prosztatadaganatok gyógyszeres kezelésében. Magyar Onkol 2020; 64: 263–272.

16. Küronya Zs, Bíró K, Maráz A, Géczi L. The modern treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Magyar Onkol 2019; 63: 41–50.

17. Ost P, Bossi A, Decaestecker K, et al. Metastasis-directed therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2015; 67: 852–863. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.09.004

18. Maráz A, Géczi L, Küronya Zs. New therapeutic options for hormone sensitive prostate cancers. Magyar Onkol 2019; 63: 33–39.

19. Perera M, Papa N, Roberts M, et al. Gallium-68 Prostate-specific mem­brane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancer-updated diagnostic utility, sensitivity, specificity, and distribution of prostate-specific membrane antigen-avid lesions: A systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2020; 77: 403–417.
https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.01.049

20. Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial design and objectives for castration-resistant prostate cancer: updated recommendations from the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol 2016; 34: 1402–18. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.64.2702

21. Crawford ED, Stone NN, Yu EY, et al. Challenges and recommendations for early identifcation of metastatic disease in prostate cancer. Urology 2014; 83: 664–9. https://doi.org/10.1016/j.urology.2013.10.026

22. Perera M, et al. Gallium-68 prostate-specific membrane antigen positron emission tomography in MPC-updated diagnostic utility, sensitivity, specificity, and distribution of prostate-specific membrane antigen-avid lesions: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2019; 77: 403–17. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.01.049

23. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018; 378: 1408–18. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1715546

24. Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in men with non-meta­static, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2018; 378(26): 2465–74. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800536

25. Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in non-metastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2019; 380: 1235–46. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1815671

26. Fendler PW, Weber M, Hofman MS, et al. Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand Positron Emission Tomography in Men with Non-metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2019; 25(24): 7448–7454. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1050