New treatment options for non-metastatic castration resistant (nmCRPC) prostate cancer

DOI: 10.22591/magyurol.2020.2.geczil.58

Authors:
Géczi Lajos dr.
Országos Onkológiai Intézet, Urogenitalis Tumorok és Klinikai Farmakológiai Osztály, Budapest (osztályvezető: Géczi Lajos dr.)

Summary

In this rewiev the author presents the results of SPARTAN, PROSPER and ARAMIS studies in nmCRPC. In the main clinical endponds (MFS, PFS, OS) apalutamid, enzalutamid and darolutamid in combination with androgen deprivation therapy (ADT) showed significant advantage compare to placebo and ADT. After these phase III clinical studies new standard treatment possibilities are available for clinicians in nmCRPC.

LAPSZÁM: MAGYAR UROLÓGIA | 2020 | 32. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM

Összefoglalás

A szerző a nmCRPC új kezelési lehetőségeit ismerteti a SPARTAN, PROSPER és ARAMIS vizsgálatok eredményei alapján.  A legfőbb klinikai paraméterek (MFS, PFS, OS) tekintetében az apalutmid, enzalutmid, és darolutamid készítmények az androgén  deprivációs hormonkezelés mellett (ADT) szignifikásan jobb hatékonyságot igazoltak a placebo plus ADT kezeléshez képest. A Fázis III klinikai vizsgálatok eredményei alapján a klinikusoknak új standard kezelési lehetőségek alkalmazására van lehetőségük nmCRPC kezelésében.

Bevezetés

A prosztatarák magas mortalitással és morbiditással járó betegség. Magyar­or­szágon a prosztatarák az évente jelentett 6. leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés (kb. 3500-3600 eset), és a férfi daganatos halálozási statisztikában a 4. helyen szerepel (kb. 1100-1200 eset). Általában az idősebb korban észleljük, de fiatalabb korban is előfordult, a prognózis ezekben az esetekben általában rosszabb. Familiáris előfordulás is ismert.

A betegség felismerésében és prognózisának megítélésében segítségünkre van a prosztataspecifikusantigén- (PSA-) meghatározás, a végleges onkológiai diagnózist a prosztata-tű­bi­opszia, vagy a transurethralis műtét (vizeletelakadás esetén) szövettani vizsgálata adja. Nor­mális PSA-érték mellett is lehet a betegnek prosztata-adenocarcinomája (3-5%), nem ade­nocarcinoma szövettani típusú ma­lignus prosztatadaganatoknál a PSA normális.

A lokálisan kiterjedt, inoperábilis, vagy áttétes daganat nem gyógyítható, halálos betegség, jelenlegi lehetőségeinkkel a beteget tumormentessé tenni nem tudjuk. A kezelés általában palliatív, cél a beteg túlélésének javítása a legjobban biztosítható életminőség mellett.

Korai, lokalizált esetekben a ku­ra­tív célú radikális prostatectomia vagy sugárkezelés, vagy a kettő kombinálásával a betegség potenciálisan gyógyítható. A lokalizált, definitív kura­tív kezelésen átesett betegekben életük folyamán kimutatható áttét nélkül biokémiai progresszió (PSA-emelkedés) alakulhat ki (27-53%), majd a betegség tovább progrediál, áttétek jelennek meg.

A biokémiai progresszió esetén a betegek – lehetőség szerint – lokális kiegészítő kezelést kapnak, és/vagy androgénmegvonásos kezelés (ADT) alkalmazása jön szóba. Az ADT alapja a gonadotropinfelszaba­dító­hor­mon- (GNRH-) agonista vagy -anta­gonista alkalmazása (biokémiai kasztráció), vagy a herék eltávolítása (sebészi kasztráció) a tesztoszteron kasztrációs szintre való csökkentése céljából. ADT hatására a PSA általában csökkent.

ADT alkalmazása mellett a betegekben hosszabb vagy rövidebb idő után kasztrációrezisztencia alakul ki (az első 5 évben 10-20%), ami azt jelenti, hogy a kasztrációs szinten levő tesztoszteronértékek ellenére a PSA ismét emelkedik, és/vagy áttétek alakulnak ki. Ez utóbbit kasztráció­re­zisztens áttétes prosztataráknak nevezik (mCRPC), ami halálos betegség, az átlagos túlélés kevesebb, mint 3 év. Azonban ha csak PSA-emelkedés észlelhető, kimutatható áttét nélkül, a meghatározás nmCRPC (vagy M0CRPC).

Az nmCRPC-meghatározás a Pros­­­tate Cancer Working Group (PCWG) 3 alapján:

• minimum PSA-szint 1,0 ng/ml, növekvő PSA legalább
  2 ng/ml, a nadirnál 25%-kal legalább magasabb,
• kasztrációs szérumtesztoszteron-szint (<50 ng/dl, vagy
  1,7 mmol/l),
• radiológiai progresszió hiánya (negatív mellkasi, hasi és kismedence-CT, negatív csontizotóp-vizsgálat).

Retrospektív vizsgálat során nmCRPC-ben az áttétek kialakulásának valószínűsége 5 éven belül 60%, a többség az első 3 évben jelentkezett. A betegek harmadánál két éven belül csontáttétek jelentek meg. A PSA kettőződési idő (PSADT) szoros összefüggést mutatott az áttétek kialakulásával (PSADT ≤10 hónap). A csontáttétek megjelenése a csonttal kapcsolatos események (SRE) révén (csonttörés, gerincvelői kompresszió, fájdalom) jelentősen csökkenti a betegek életminőségét és életkilátásait, valamint jelentősen megterheli az egészségügyi rendszert.

Korábban nmCRPC-ben az áttétek megjelenéséig a betegek követését javasolták. Az alkalmazott gyógyszeres kezelés 2018 előtt az első generációs antiandrogének (bicalutamid, flutamid, ösztrogén, ketakonazol) a betegek túlélését nem befolyásolta. A második generációs antiandrogének (enzalutamid, apalutamid, darolu­tamid) alkalmazása új lehetőséget jelent az nmCRPC kezelésében.

Az utóbbi két évben megjelent ran­domizált, III. fázisú vizsgálatok (Prosper, Spartan, Aramis) alapvetően megváltoztatták szemléletünket az nmCRPC kezelésében.

Prosper-vizsgálat

III. fázisú kettős vak, randomizált vizsgálatban az enzalutamid (160 mg per os/nap) és ADT kombinációt hasonlították össze ADT- plusz placeboke­zeléssel nmCRPC-ben szenvedő (N0 nyirokcsomó-stádiumú) betegekben. A PSDT ≤10 hónap és a PSA ≥2 ng/ml volt. A beválasztott 1401 beteget 2:1 arányban rando­mizálták enzalutamid- (n: 933) és pla­cebo- (n: 468) kezelésre ADT mellett. Az átlagos kezelési idő 18,4 versus 11,1 hónap, az átlagos betegkövetés 22 hónap volt. Az elsődleges végpont a meta­sztázismentes túlélés (MFS), a másodlagos végpontok a PSA-prog­resszió, az új antineo­plasztikus kezelésig eltelt idő, a túlélés (OS), a biztonságosság és az életminőség voltak. Az közölt adatok szerint a vizsgálati karon az MFS szignifikánsan jobbnak bizonyul (36,6 versus 14,7 hónap, HG: 0,29; p <0,0001) és az enzalutamid- plusz ADT-kezelés 71%-kal csökkentette a halálozás és az mCRPC kialakulásának valószínűségét az ADT plusz placebo adásával szemben. Az enzalu­tamid a közölt másodlagos végpont esetében, az új antineo­plasztikus kezelésig eltelt idő (39,6 versus 17,1 hónap; HR: 0,21; p <0,0001) és a PSA-progresszióig eltelt idő (37,2 versus 3,9 hónap, HR: 0,07; p <0,0001) tekintetében is pozitív volt. Az enzalu­t­amidkezelés a PSA-prog­resszió valószínűségét 93%-ban csökkentette. A túléléssel kapcsolatos új adatokat az ASCO 2020 kongresszusán ismertették. Az enzalutamid a placebohoz képest szignifikánsan megnövelte betegek túlélését. Az átlagos túlélés a vizsgálati karon 67,0, a placebo karon 56,3 hónap volt (HR 0,73, p = 0,0011). Az enzalutamid mellékha­tás­profil a korábbi vizsgálatokban (AFFIRM, PREVAIL) észlelt mellékhatásokkal megegyezett. A leggyakoribb mellékhatás a gyengeség (33% versus 14%), a hőhullám (13% versus 8%), a magas vérnyomás (12% versus 5%) és az elesés (11% versus 4%) voltak a vizsgálati és placebokaron. A használt prosztata­specifikus életminőséget vizsgáló kérdőív (FACT-P) eredménye a két csoportban nem különbözött.

Spartan-vizsgálat

III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban az apalutamid- (240 mg per os/nap) és ADT-kezelést ADT plusz placebo adásával hasonlították össze nmCRPC esetén. A randomizált 1207 beteget 2:1 arányban a vizsgálati karra (n: 806) és ADT- plusz placebokezelésre (n: 401) választottak be. A betegek N0 vagy N1 klinikai stádiumba tartoztak (N1=a bifurkáció alatti nyirokcsomó, a rövid átmérő <2 cm). Az elsőleges végpont szintén az MFS, a másodlagos végpontok az OS, progressziómentes túlélés (PFS), a tünetek megjelenéséig eltelt idő, a citosztatikus kezelésig eltelt idő, a biztonságosság és az életminőség voltak. A vizsgálati karon az MFS szignifikánsan jobb volt (40,5 hónap versus 16,2 hónap, HR: 0,28; p <0,0001), mint ADT plusz placebo adásakor. Az apa­lutamid hozzáadása az ADT-keze­léshez 72%-ban csökkentette a halálozás és a metasztázis kialakulásának valószínűségét. Az OS adatokat az ASCO legutóbbi kongresszusán ismertették. A átlagos túlélés az apalutamid karon 73,9, a placebo karon 59,9 hónap volt, a különbség statisztikailag jelentős (p=0,0161). Az apalutamid szignifikánsan jobb volt a PFS tekintetében is (40,5 hónap versus 14,7 hónap HR: 0,29, p <0,0001). Az apa­lutamid mellékhatása a korábban megismert mellékhatásokkal megegyező volt. Leg­gyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (30,4% versus 21,1%), bőrkiütés (23,8% versus 5,5%), elesés (15,6% versus 9,0%), csont­törés (11,7% versus 6,5%), hypo­thyreosis (8,1% versus 2,0%) voltak az apalutamid- és placebo­karon. Az életminőség vizsgálata során (FACT-P- és EQ-5D-RL-kérdőívek) a két csoport között különbséget nem észleltek.

Aramis-vizsgálat

III. fázis, randomizált, kettős vak vizsgálatban 1509 beteget randomizáltak ADT- és darolutamid- (n: 955) és ADT plusz placebo (n: 554) kezelésre. Az N1 bifurkáció alatti (rövid átmérő <2 cm) nyirokcsomó a beválasztáskor engedélyezett volt. A darolutamidot 600 mg per os napi dózisban alkalmazták. Az elsődleges végpont az MFS, a másodlagos végpont az OS, a csontáttéttel kapcsolatos tünetek, az első citosztatikus kezelés, a fájdalom megjelenéséig eltelt idő, és a biztonságosság volt. Az átlagos MFS 40,4 versus 18,4 hónap (HR: 0,41, p <0,0001) volt a daroluta­mid­kezelés javára. Az MFS minden vizsgált alcsoportban és másodlagos végpontokban a vizsgálati készítménnyel volt szignifikánsan előnyösebb. Az átlagos túlélést a vizsgálti karokban még nem érték el, a darolutamid azonban statisztikailag jelentősen, 31%-al csökkentette a halálozás rizikóját (p=0,003). Daro­lutamid- és pla­cebokezeléssel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (12,1% versus 8,7%), a hasmenés (6,9% versus 5,8%), az ízületi fájdalom (8,1% versus 9,2%) és a szédülés (4,5% versus 4,0%) voltak. Az életminőség-vizsgálat során használt kérdőívek (FACT-P, BPI-SF, EORTC-QLQPR25) alapján a két cso­portban különbséget nem találtak.

A készítmények alkalmazása

A három készítmény direkt összehasonlítása nmCRPC-ben nem történt meg. A mellékhatások, a betegek kísérőbetegségei, az egyéb alkalmazott gyógyszerek ismerete segítheti a klinikust a helyes gyógyszerválasztásban. A 3 vagy súlyosabb (Gr 3-4) mel­lékhatások előfordulási gyakorisága 45,1% versus 43,2%, 24,7% versus 19,5% és 31% versus 23% volt az apalutamid, a darolu­ta­mid, az enzalu­tamidkaron a placebóhoz képest. A leggyakoribb mellékhatások ezen második generációs antiand­ro­gének alkalmazása során a fáradékonyság, magas vérnyomás, ízületi fájdalom, hányinger, hasmenés voltak. Az apa­lutamid adásával kapcsolatos speciális mellékhatásként csonttörést (11,7%), szédülést (8,1%), csökkent pajzsmirigyműködést (6,3%) figyeltek meg. Bőrkiütés apalutamid- és daro­lu­ta­mid- (23,5 és 2,9%) kezeléssel kapcsolatosan jelentkezett, en­zaluta­middal kapcsolatosan nem közöltek. A darolu­ta­mid ellentétben az enzalutamiddal és az apa­lu­ta­middal kevésbé megy át a vér–agy gáton, ezért kevésbé okoz idegrendszeri mellékhatásokat. Mivel a prosztatarákos betegnek számos kísérőbetegség miatt többféle gyógyszert is szednie kell, a gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége nagyobb. Az enza­lu­tamid és apalutamid a CYP3A4-enzim szintjén számos gyógyszer metaboli­zációját befolyásolhatja, darolutamid esetében ezzel a módosítással kevésbé kell számolni.

Következtetések

Az új második generációs antiandro­gén-­készítmények új terápiás lehetőséget biztosítanak az nmCRPC kezelésében. Az indikációs kör azonos, hogy melyik készítményt alkalmazzuk melyik betegnél, gondos mérlegelést igényel. A készítmények direkt összehasonlítása nem történt meg. Fontos a betegek kiválasztása, figyelembe véve a várható mellékhatásokat, a beteg kísérőbetegségeit, a párhuzamosan alkalmazott gyógyszereit. A real-word klinikai adatok tovább gyarapíthatják ismereteinket a készítmények alkalmazáshatóságával kapcsolatosan. Addig a klinikust az a szemlélet vezérelje, hogy a betegnek a legkevesebb mellékhatással és a várható legnagyobb haszonnal járó kezelést igyekezzen kiválasztani.

References

1. Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2018 Jun 28; 378 (26): 2465–2474.

2. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apaluta­mide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer N Engl J Med 2018 Apr 12; 378 (15): 1408–1418.

3. Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2019 Mar 28; 380 (13): 1235–1246.

4. Heidegger I, Brandt MP, Heck MM. What is the best? Treatment of non-mestastatic castration resistant prostate cancer in 2020. Urol Oncol 2020 Apr; 38 (4): 129–136.

5. Esther J, Maughan BL, Anderson N, et al. Mana­gement of Nonmetastatic Castration-Resistant Pros­tate Cancer: Recent Advances and Future Direction. Curr Treat Options Oncol 2019 Feb 11; 20 (2): 14. Review

6. Hess-Busch Y, Hadaschik B, Hess J. M0CRPC overview of management options. World J Urol 2019 Nov 5. doi: https://doi.org/10.1007/s00345-019-02997-z. [Epub ahead of print] Review

7. Brave M, Weinstock C, Brewer JR, et al. An FDA Review of Drug Development in Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2020 Apr 13. pii: clincanres.3835.2019. doi: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-3835. [Epub ahead of print]

8. Alpajaro SIR, Harris JAK, Evans CP. Non-metastatic castration resistant prostate cancer: a review of current and emerging medical therapies Prostate Cancer Prostatic Dis 2019 Mar; 22 (1): 16–23.

9. Overall survival (OS) results of phase III ARAMIS study of darolutamide (DARO) added to androgen deprivation therapy (ADT) for nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Fizazi és mts-i. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5514).

10. Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Small E.J és mts-i. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5516).

11. Final overall survival (OS) from PROSPER: A phase III, randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide (ENZA) in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Sternberg C.N. és mts.-i. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5515)